[发明专利]治疗弗里德里希共济失调的材料和方法

说明书

公开了可用于治疗诊断为弗里德里希共济失调、肥厚性心肌病或两者的受试者的TAT‑FXN融合多肽，以及相关的治疗方法和药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请根据35USC§119(e)要求2019年7月29日提交的美国临时申请序列号62/880,073和2019年8月23日提交的美国临时申请序列号62/891,029的优先权，其中每个申请的全部内容通过引用并入本文。

序列表信息

本申请包含已以ASCII格式电子提交的序列表，并在此通过引用整体并入。所述ASCII副本创建于2020年7月28日，名为IU-2019-109-03-WO_SL.txt，大小为8,639字节。

技术领域

本公开一般涉及用TAT-FXN融合多肽和/或该多肽的制剂治疗弗里德里希共济失调。

背景技术

弗里德里希共济失调(Friedreich’s Ataxia，FRDA)是进行性神经退行性运动病症，典型发病年龄为10至15岁。它是遗传性病症，表示人类最常见的遗传性共济失调之一。FRDA也非常罕见；仅在美国，仅有约4,000-5,000例确诊病例。患有FRDA的患者展示出多种症状。初始的症状包括姿势不稳和经常跌倒，两者都与进行性行走困难有关。该疾病的标志性表现包括进行性肢体共济失调和构音困难。随着疾病的进展，患者会经历进行性神经和心脏功能障碍。FRDA患者经历心肌病是很常见的，这可能导致心力衰竭和/或心律失常。肥厚性心肌病与FRDA患者30至50岁时的早期死亡有关。其他临床表现包括脊柱侧弯、疲劳、糖尿病、视力损伤和听力损失。

目前还没有治愈FRDA的方法。现有的治疗本质上是对症的，重点是治疗由基因缺陷引起的心脏问题或糖尿病。之前已经描述了转录fraxtaxin蛋白(TAT-FXN)融合多肽的反式激活因子[参见Vyas,et al.,Hum.Mol.Genet.,v21 n6,1230-1247(2012)]能够在体内递送功能性线粒体蛋白以挽救FRDA疾病表型，从而充当可能的蛋白质替代疗法。然而，Vyas等人公开的融合多肽的治疗效果受限于其在生理pH下的差的溶解度。

因此，迫切需要开发治疗FRDA的新疗法。

发明概述

本公开提供了TAT-FXN融合多肽、包含TAT-FXN融合多肽的组合物以及使用TAT-FXN融合多肽治疗FRDA的方法。特别地，本公开提供了以前从未描述过的新的TAT-FXN融合多肽，其克服了Vyas等人(同上)先前描述的TAT-FXN融合多肽中存在的缺陷，以及包含新TAT-FXN融合多肽的有利组合物。

所公开的TAT-FXN融合多肽的特征在于出乎意料地具有比Vyas等人的多肽显著更高的溶解度(例如，在水溶液中的溶解度)。例如，可以制备包含浓度大于50mg/mL的公开的TAT-FXN融合多肽的组合物(例如，水性组合物)。相比之下，Vyas等人的多肽在开始从溶液中沉淀出来之前不能超过约2mg/mL。因此，本公开提供的TAT-FXN融合多肽允许制备包含浓度为2mg/mL或大于2mg/mL的多肽的药物组合物。此类药物组合物提供的显著优点是允许施用比以前可能的情况(例如，通过皮下注射)高得多的剂量的所公开的TAT-FXN融合多肽。

因此，本公开提供了融合多肽，其包含：第一肽，其具有与SEQ ID NO：2或SEQ IDNO：7的氨基酸序列至少约90％序列同一性的氨基酸序列；第二肽，其具有与SEQ ID NO：4的氨基酸序列至少约90％的序列同一性的氨基酸序列；以及1、2或3个氨基酸的接头，其位于第一和第二肽之间。

在一些实施方案中，第一肽具有与SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：7的氨基酸序列至少约95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一肽具有SEQ ID NO：2或SEQ IDNO：7的氨基酸序列。