[发明专利]用于纯化单克隆抗体的方法

说明书

用于纯化包含单克隆抗体和杂质的液体原料的方法，所述方法包括使所述液体原料通过包含至少两个加工单元的仪器，每个这样的单元生产含有纯化的单克隆抗体的产物流和任选的包含至少一些所述杂质的废物流，其中每个单元包含规定的组件(i)至(v)，其包括多入口流量控制器，该多入口流量控制器包括两个或多个可变流量入口阀，用于通过以期望的比例组合至少两种液体来原位生产生物加工液体。一个单元进行色谱法，而另一个进行病毒灭活。除了它们包含的设备之外，单元可以基本上相同，导致在简单性、成本和操作容易性、较低的操作者错误风险、较容易维护和较低的备件库存方面的优点。

本发明涉及纯化单克隆抗体的方法。

单克隆抗体(“mAb”)近年来吸引了许多关注，特别是对于治疗应用。mAb通常通过培养重组宿主细胞来生产，所述重组宿主细胞已经被工程化以表达所需mAb。然后通过通常包括许多加工操作(有时称为“单元操作”)的方法从培养基中回收mAb。

用于纯化mAb的仪器在本领域中是已知的，并且通常包含许多非常不同的串联布置的加工单元，其中每个单元进行单独的加工操作。加工单元通常包括至少两个泵以使液体移动通过该单元。通常，这些单元由不同的制造商提供，这些制造商专门用于进行特定的加工操作(例如，过滤、色谱法等)的设备。用于mAb的商业规模制造的仪器体积非常大，并且需要大量的占地面积和基础设施。另外，虽然可以对几个加工操作实现加工单元的一些通用性，用于某些单元操作(例如病毒灭活和/或超滤)的单元设计与例如色谱纯化的那些单元设计显著不同。这意味着需要更多的空间来容纳两组或更多组加工单元，或者用于各阶段的仪器的互操作性和控制非常复杂。此外，操作者需要对所采用的不同类型的加工单元中的每一个进行广泛训练，因为这些单元彼此如此不同。目前用于mAb制造的许多加工单元之间缺乏相似性意味着需要大量备件库存。再进一步地，许多单元之间缺乏相似性使得例行维护变得复杂，因为工程师需要学习如何维修结构非常不同的加工单元。如果在错误的阶段提供错误的、外部制备的生物加工液体，则需要用于不同的加工操作的不同的生物加工液体(例如缓冲液、洗脱剂等)的仪器也存在操作者错误的巨大风险，潜在地存在高价批次的mAb失败的风险。因此需要简化的且广泛适用的仪器，其具有较低的操作者错误风险。

根据本发明的第一方面，提供了用于纯化包含单克隆抗体(mAb)和杂质的液体原料的方法，所述方法包括使所述液体原料通过包含至少两个加工单元的仪器，每个这样的单元生产含有纯化的单克隆抗体的产物流和任选的包含至少一些所述杂质的废物流，其中每个单元包含以下组件(i)至(v)：

(i)用于所述液体原料的入口；

(ii)多个入口流量控制器，其包含两个或更多个可变流量入口阀，用于由将以期望的比率组合的至少两种其它液体来生产生物加工液体；

(iii)用于将所述液体原料与所述生物加工液体组合以生产设备进料和/或用于将所述至少两种其它液体组合以制备所述生物加工液体的装置；

(iv)用于对所述液体原料或对所述设备进料进行加工操作的设备，所述设备包含用于所述设备进料和/或所述液体原料的入口和用于产物流的出口；和

(v)用于赋予所述液体原料、所述至少两种液体、所述生物加工液体、所述设备进料、所述产物流和所述任选的废物流的流的装置；

其中：

(I)所述液体原料通过入口(i)进料并且在所述装置(iii)中与所述生物加工液体组合，并随后通过所述设备(iv)进料或在所述设备(iv)中与所述生物加工液体组合，在任一情况下，以得到离开所述单元的所述产物流和任选的废物流；

(II) 所述单元串联布置，使得用于所述第二单元和任何后续单元的所述液体原料包含来自前面的单元的所述产物流；

(III) 在至少两个加工单元的至少一个中的设备(iv)进行色谱法的加工操作；和

(IV) 在至少两个加工单元的至少一个中的设备(iv)进行病毒灭活的加工操作。

本发明提供了可以在制造规模上进行的方法，并且提供了优于现有方法的许多优点，特别是在简单性、成本和操作容易性、较低的操作者错误风险、较容易维护和较低的备件库存方面。