[发明专利]AMH竞争性拮抗剂抗体

说明书

本发明涉及特异性结合至AMHR‑II的竞争性拮抗剂抗体，所述抗体包含(a)重链，其中，可变结构域包含具有如SEQ ID NO:3所示序列的H‑CDR1；具有如SEQ ID NO:4所示序列的H‑CDR2；和具有如SEQ ID NO:5所示序列的H‑CDR3；和(b)轻链，其中，可变结构域至少包含选自由以下组成的组的CDR：具有如SEQ ID NO:8所示序列的L‑CDR1、具有如SEQ ID NO:9所示序列的L‑CDR2；和具有如SEQ ID NO:10所示序列的L‑CDR3。本发明也考虑了编码所述抗体的核酸序列、包含所述核酸序列的载体、包含所述核酸序列或载体的宿主细胞、包含所述抗体的免疫缀合物、包含所述抗体或免疫缀合物的药物组合物，以及所述抗体、细胞或组合物作为药物的用途。

技术领域

本发明涉及一种针对人抗缪勒管激素II型受体(Anti-Müllerian Hormone typeII receptor，AMHR-II)的新抗体，其既是抗缪勒管激素(AMH)竞争性的又是拮抗剂，并且涉及其在治疗方法中的用途。

背景技术

转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员是各种生理过程的关键调节因子。抗缪勒管激素(AMH)是一种140Kda糖蛋白，并且是TGF-β超家族的成员，其在男性性分化过程中的作用尤其广为人知(Josso N等人Pediatr Endocrinol.Rev.2006；3(4):347-358)。在女性中，AMH首先在出生后时期由颗粒细胞(GC)以低水平分泌，然后AMH水平在青春期期间激增，之后在整个育龄期间逐渐下降，直至绝经(Visser等人，Reproduction 2006；131(1)1-9)。在初级卵泡中开始，AMH表达在窦前卵泡和小窦卵泡中最强，并且随后下降直至排卵。AMH在黄体和闭锁卵泡中不再检测到。

为了发挥作用，AMH结合至称为AMHR-II的特异性II型受体结合，该受体在生长卵泡的GC中与AMH共表达(Baarends等人Endocrinology.1995；136(11):4951-4962)。在卵泡发生过程中，AMH抑制始基卵泡的初始募集，并降低生长卵泡对FSH的敏感性。AMH确实本质上作为始基卵泡耗竭率和成熟卵泡选择的看门者，利用通过AMHR-II和I型受体的BMP样信号通路激活Smad 1/5/8。此外，AMH现在被认为是卵巢卵泡池大小的重要临床标志物和卵巢对受控卵巢过度刺激响应的预测因子(Dewailly D等人Hum Reprod Update.2014；20(3)370-385)。卵泡液中的AMH浓度与颗粒细胞增殖呈负相关，尽管正常生理机能随着年龄的增长和多囊卵巢综合征(PCOS)进展被破坏。

环AMH/AMHR-II确实被描述为在PCOS的生理病理学中发挥驱动作用(Pigny P等人，J Clin Endocrinol Metab 2003；88(12):5957-5962，Catteau-Jonard S等人，J ClinEndocrinol Metab 2008；93(11):4456-4461，Dumont A等人，Reprod Biol Endocrinol2015；13:137-146)，要么通过其对卵巢中卵泡发生的直接调控作用，要么经由涉及激活GnRH神经元LH搏动和分泌的下丘脑中的间接途径。增加的LH搏动是许多PCOS病例中的重要特征(Cimino I等人，Nat.Commun.2016；7:10055-10066)。