[发明专利]6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺的合成

说明书

用于合成酪氨酸激酶抑制剂式(II)尼罗替尼和式(IV)伊马替尼的方法和有用中间体。描述了利用柯提斯重排生成尼罗替尼和伊马替尼的关键中间体、它们的合成方法以及它们在发散合成中的用途。

技术领域

本发明涉及用于合成尼罗替尼(nilotinib)和伊马替尼(imatinib)的方法和有用中间体。更具体地，本发明涉及其中R¹为H或氮保护基团的式Ia和式IIIa的化合物，以及它们在尼罗替尼和伊马替尼的合成中作为中间体的用途。

背景技术

伊马替尼(式IV)在化学上称为N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。尼罗替尼(式II)在化学上称为N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。它们是第一代和第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。

以商品名销售的甲磺酸伊马替尼，用于费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓细胞性白血病(CML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)、某些类型的胃肠间质瘤(GIST)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)、系统性肥大细胞增多症和骨髓增生异常综合征。呈一水合盐酸盐形式的尼罗替尼以商品名销售并且经批准用于治疗伊马替尼耐受的慢性髓细胞性白血病。尼罗替尼和伊马替尼共有核心结构(如图所示的分子左侧)，但具有反向酰胺连接性和不同的右侧结构。

WO03/066613描述了两种不同的伊马替尼合成策略。第一种策略使用在最后一步使用钯介导的布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling)条件在两个中间体之间进行的CN键形成(方案1)。然而，这种策略并没有产生高收率的伊马替尼，并且在赫瓦尔德偶联步骤中观察到其它不需要的副产物，然后需要柱纯化。需要昂贵的配体来提高伊马替尼的收率。

方案1

在第二种策略中，通过高级中间体N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺与3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的缩合进行嘧啶环构建作为合成伊马替尼的最后一步(方案2)。这种嘧啶环化策略需要非常高的温度，这对于大规模合成伊马替尼来说很困难。

方案2

这些缺点引起人们对合成式III以及式III与呈其相应的酸、酰氯或甲酯或乙酯形式的其它中间体之间后续形成酰胺键的策略(方案3)的关注。通常通过合成N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(硝基嘧啶中间体)，然后使用不同的条件和催化剂将其还原而获得式III。这种方法导致两个困难的障碍，i)硝基嘧啶中间体的合成，和ii)硝基嘧啶中间体的还原。

方案3

i)硝基嘧啶中间体的合成

US5521184描述了经由式III和适当的羧酸氯的酰胺偶联合成伊马替尼(方案4)。硝基嘧啶中间体以低收率获得，并且发现有无机杂质污染。使用钯碳还原该中间体得到式III(其等效于上面所示的式IIIa，其中R1为H)。该方法的主要缺点是在嘧啶环环化反应和后续不纯产物还原中的困难，不纯产物还原得到不纯的式III，产生不纯的伊马替尼，需要柱纯化。此外，收率没有明确说明并且专利中也没有提到式III与酰氯形成酰胺的细节。

方案4