[发明专利]用作药物的(-)-顺式四氢大麻酚((-)-顺式-THC)

说明书

本发明涉及用作药物的四氢大麻酚(THC)型大麻素化合物。THC型大麻素是(‑)‑反式‑四氢大麻酚的对映异构体，(‑)‑反式‑四氢大麻酚是天然存在的大麻素，其可以在已经被培育成产生THC作为主要大麻素的大麻属植物品系中找到。已经发现特定的对映异构体(‑)‑顺式四氢大麻酚具有不同于天然存在的(‑)‑反式‑THC的性质。已经发现大麻素(‑)‑顺式‑THC在已经被培育成产生大麻二酚(CBD)作为主要大麻素的特定大麻属植物品系中以低浓度存在。此外，大麻素可以通过合成手段生产。

发明领域

本发明涉及用作药物的四氢大麻酚(THC)型大麻素化合物。

THC型大麻素是(-)-反式-四氢大麻酚的对映异构体，(-)-反式-四氢大麻酚是天然存在的大麻素，其可以在已经被培育成产生THC作为主要大麻素的大麻属植物品系(cannabis plant strain)中找到。已经发现特定的对映异构体(-)-顺式四氢大麻酚具有不同于天然存在的(-)-反式-THC的性质。

已经发现大麻素(-)-顺式-THC在已经被培育成产生大麻二酚(CBD)作为主要大麻素的特定大麻属植物品系中以低浓度存在。此外，大麻素可以通过合成手段生产。

本文公开了展示(-)-顺式-THC在疾病模型中的效力的数据。此外，描述了用于合成(-)-顺式-THC的方法。

发明背景

大麻素是在结构上或药理学上与大麻属植物的成分或与大麻素受体CB1或CB2的内源性激动剂(内源性大麻素(endocannabinoid))相关的天然化合物和合成化合物。在自然界中产生这些化合物的唯一方式是通过大麻属植物。大麻属是大麻科(familyCannabaceae)中的开花植物的属，其包括物种大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)(有时被认为是大麻的一部分)。

大麻属植物包含化合物的高度复杂的混合物。已经鉴定出至少568种独特的分子。在这些化合物中有大麻素、萜类化合物、糖、脂肪酸、类黄酮、其他烃、含氮化合物和氨基酸。关于大麻素，已经鉴定出超过100种不同的大麻素(参见，例如，Handbook of Cannabis,Roger Pertwee,第1章，第3至15页)。

大麻素通过多种受体发挥它们的生理学作用，所述受体包括但不限于肾上腺素能受体、大麻素受体(CB1和CB2)、GPR55、GPR3或GPR5。大麻属植物中存在的主要大麻素是大麻素酸(cannabinoid acid)Δ9-四氢大麻酚酸(Δ9-tetrahydrocannabinolic acid)(Δ9-THCA)和大麻二酚酸(CBDA)，以及少量的它们相应的中性的(脱羧的)大麻素。此外，大麻属可以含有较低水平的其他次要大麻素。“Chemical composition,pharmacologicalprofiling,and complete physiological effects of these medicinal plants,andmore importantly the extracts from cannabis,remain to be fully understood.”Lewis,M.M.等人,ACS Omega,2,6091-6103(2017)。

化合物四氢大麻酚(THC)以其(-)-反式-THC的天然形式具有精神活性。(-)-反式-THC的医学用途包括其用于治疗化学疗法诱导的恶心和呕吐的用途以及在治疗HIV/AIDS相关的厌食症中的用途，(-)-反式-THC也是在欧洲和加拿大被批准用于治疗与多发性硬化相关的痉挛状态的nabiximol(Sativex)的组分。

已知四氢大麻酚分子以四种立体异构体存在：(-)-反式-δ-9-四氢大麻酚、(+)-反式-δ-9-四氢大麻酚、(-)-顺式-δ-9-四氢大麻酚和(+)-顺式-δ-9-四氢大麻酚；参见图1。