[发明专利]稳定的非晶态钙镁磷酸盐颗粒组合物

说明书

本发明涉及一种包括XRD非晶态钙镁磷酸盐颗粒的颗粒组合物以及生产这种组合物的方法。XRD非晶态钙镁磷酸盐颗粒为具有中空核的球状颗粒。含有颗粒的膏状物可用于牙科产品(诸如牙膏)中以通过矿化和封闭暴露的牙本质小管来治疗牙本质过敏。

技术领域

本发明涉及球状且中空的钙镁磷酸盐颗粒、包括所述颗粒的组合物以及制备所述颗粒和组合物的方法。颗粒和包括所述颗粒的组合物可用于例如牙膏中，并通过增加矿化，尤其是增加深入牙本质小管的矿化来治疗过敏性牙齿(dentin tubules)。

背景技术

牙本质过敏是一个普遍存在的临床相关问题，其表现为对外部热、机械、渗透或蒸发刺激的响应而出现的尖锐且突然的疼痛。如果由于牙釉质损失而导致牙本质保护层损失，或者如果由于牙龈回缩而导致牙骨质暴露，从而使牙本质小管向口腔环境开放，则可能发生过敏。牙釉质的损失可能是磨损、侵蚀或碎裂的结果。随着年龄的增长，牙龈回缩变得更加频繁，但由于例如过度刷牙、牙周袋缩小手术、过度使用牙线或对牙周病的继发反应，牙龈回缩也可能发生在较年轻的个体中。

非晶态钙磷酸盐(ACP)为缺乏长程结晶有序的亚稳态相，因此比结晶态钙磷酸盐诸如羟基磷灰石(HA)和磷酸三钙(TCP)更易溶解。ACP较高的溶解度使其更具生物活性，这是因为生物可利用的钙离子和磷酸根离子更容易释放到局部环境中。已经证明ACP作为牙齿中磷灰石的前体，因此构成了自然矿化的重要部分。这使得开发用于生物医学应用的合成ACP成为有趣的研究领域，但是由于其固有的亚稳定性以及后续在处理和产品制剂方面的限制，成功的方法少有报道。因此，许多商业上可获得的产品依赖于原位沉淀的ACP，例如就在施用于牙齿表面之前通过双筒型递送来提供钙盐和磷酸盐。

为了在生物医学应用中使用合成ACP，需要对其进行稳定化或进行配制以使得其不会过早结晶而丧失其部分生物活性。ACP的稳定化可通过例如Mg取代或使用乳衍生的酪蛋白磷酸肽(CPP)来实现。

WO2014/148997A1(WO’997)公开了用于治疗暴露的牙本质小管的基本不含锶的结晶态钙磷酸盐颗粒。然而，这些颗粒溶解性较差，因此不容易作为钙离子和磷酸根离子的来源。

CN107619031A公开了制备钙磷酸盐和磷酸镁球状颗粒的方法，包括使用湖水或海水作为钙离子和镁离子的来源。

需要在储存期间在其非晶体态下保持稳定的ACP颗粒，以及包括该ACP颗粒的组合物，其中颗粒是稳定的。此领域的另一个需求是具有受控形态且不含潜在过敏原的稳定的ACP颗粒，该颗粒还能够大规模生产。

发明内容

本发明旨在通过提供一种用于使ACP颗粒稳定的组合物以及形成这种颗粒和组合物的可规模化且受控的连续制造方法来解决现有技术的问题。在制造过程中用成膏化合物直接使颗粒稳定增加了颗粒的稳定性和保质期，并有利于含有颗粒的产品制剂的配制。它还降低了颗粒聚集的风险，否则颗粒聚集会导致颗粒制剂不均匀，并降低颗粒渗入牙本质小管的能力。此外，通过直接形成组合物而不是干燥、研磨和过筛以形成细粉，将与产品处理中的空气传播颗粒相关的任何安全问题降至最低。

牙本质小管的平均直径约为2μm，而本发明提供了更容易渗入牙本质小管，表现出与牙本质的适当亲和力的适当大小的颗粒，并且由于颗粒的非晶体态而允许更高的离子释放。这通过增加暴露的牙本质小管的矿化来促进对其更有效的治疗。此外，使用根据本发明的颗粒来矿化牙本质小管提供了更耐磨和更耐酸腐蚀的表面。通过形成含有颗粒的产品制剂，例如牙膏、脱敏凝胶、清漆或封闭剂，本发明可以容易地施用于治疗部位。根据本发明的用于制备颗粒的方法使得以受控的方式制备颗粒和组合物变得容易，在不同的生产规模下具有可重复的结果，并且该方法可以以连续的方式进行。