[发明专利]药物组合物

说明书

本发明请求保护公开了一种含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐的溶液和推进剂。该溶液可以是非水溶液或包含脱气水的水溶液。装置可被配置成递送具有大于10μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)或体积中值直径(VMD)的颗粒或液滴形式的组合物；和/或小于30％的细颗粒分数(FPF)。

本申请要求在2019年9月4日提交的美国临时申请号为62/895,619的优先权，其整个内容通过引用并入本文并被依赖。

技术领域

本发明涉及包含阿朴吗啡的药物组合物及其用途，例如用于通过含服或舌下施用治疗帕金森病或男性勃起功能障碍的组合物。

背景技术

帕金森氏病是一种慢性进行性神经疾病，每100,000人中有约20人受到影响。该疾病的典型特征是静止性震颤、肌肉僵直、运动徐缓和姿势不稳定。尽管帕金森病的确切病理过程是未知的，但是黑质中的多巴胺能神经元被逐渐破坏，这导致基底神经节中多巴胺的量的净减少。用左旋多巴替代多巴胺是目前帕金森氏病的主要疗法。

在三到五年的控制期之后，25％的帕金森氏病患者可以发生“开-关(on-off)”波动。这些表现为在几分钟到几小时的时间段内，患者能够容易地移动和行走(“开”)，并交替以患者经历严重的运动失能(“关”)的时间段。许多患者还经历其它不愉快的“中断”期现象，例如抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、妄想和肌张力障碍，其跟着以与运动阶段平行的时间进程。“关闭”期可以每天出现几次，即使当以最佳剂量给予抗帕金森病药物时。

当与左旋多巴疗法组合时，多巴胺激动剂已显示减少运动障碍和“开-关”波动。阿朴吗啡是非麦角多巴胺激动剂，其对D₂、D₃和D₄具有高亲和力，并对D₁和D₅受体具有较低亲和力。其具有以下结构式：

当口服和吞咽时，阿朴吗啡在“首过(first-pass)”肝脏时迅速和广泛地代谢，并且非常少的未代谢药物到达循环。为了试图克服这种代谢，已经给予了高口服剂量的阿朴吗啡。已经表明，超过500mg阿朴吗啡的口服剂量已经显示在震颤、僵直和运动失能方面产生了剂量依赖性的改善，但伴随着药物诱导的肾毒性。这被认为是由肝脏产生的肾毒性代谢物的结果，推测是由于广泛的首过代谢。

阿朴吗啡的皮下注射已证明在5-15分钟内有效治疗帕金森病的“开-关”波动，并持续45-90分钟。试验已显示“关”期运动失能的持续逆转，每日左旋多巴需求的减少，因此“开”期运动障碍量减少了。与其他多巴胺激动剂相比，其优点包括起效快、心理并发症发生率低。对于“开-关”波动患者的“抢救治疗”，阿朴吗啡也有相比其他多巴胺激动剂的优势，即它的半衰期相对较短。

由于药物动力学在受试者间有很大的变化，患者在治疗开始时经历初始剂量滴定期。由于阿朴吗啡作用而可能发生的恶心和呕吐可以由多潘立酮或其它止吐药控制。通常，长期阿朴吗啡治疗的患者能够中断或减少止吐剂的剂量而不复发这些副作用。

阿朴吗啡用于控制“开-关”波动的广泛应用受到皮下给药的必要性的限制。因此，已经研究了替代的给药途径。鼻内阿朴吗啡显示对帕金森氏病患者有效，但在五个测试患者中，两个患者产生了暂时性鼻塞和烧灼感。阿朴吗啡的直肠给药已显示是有效的，并且比皮下给药的药物具有更长的作用持续时间；然而，由于一些首过代谢，需要更高剂量的药物。此外，作用的延迟发作限制了其作为救援疗法的应用。

还研究了阿朴吗啡的舌下给药。与阿朴吗啡的标准口服给药相比，最小的首过代谢允许使用较低的剂量。在所有研究中，所有患者(已知对皮下阿朴吗啡有响应)完全“接通”。平均起效时间为约30分钟，并且在研究之间是可比拟的。舌下给药后的平均作用持续时间比皮下给药更长。但注意到制剂问题的味道不好和溶解不一致。