[发明专利]工程化的调节性T细胞

说明书

本发明涉及工程化的调节性T细胞(Treg)，其包含能够在髓鞘碱性蛋白(MBP)肽由主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递时，与该肽或其变体或片段特异性结合的T细胞受体(TCR)。本发明还涉及提供工程化的Treg的方法并涉及所述工程化Treg和编码所述Treg的载体和载体套件的方法和用途。

发明领域

本发明涉及工程化的调节性T细胞(Treg)。特别地，本发明涉及包含T细胞受体(TCR)的Treg，所述T细胞受体能够与髓鞘碱性蛋白(MBP)特异性结合。本发明还涉及提供工程化Treg的方法并涉及所述工程化Treg的方法和用途。

背景技术

许多自身免疫性和炎性中枢神经系统(CNS)疾病涉及自身反应性T细胞。例如，多发性硬化(MS)，其是中枢神经系统的自身免疫性炎性脱髓鞘性疾病并且是青年当中最常见的神经系统疾病。

自身免疫性和炎性CNS疾病的现有治疗通常抑制免疫系统。例如，一种治疗包括移植骨髓连同施用细胞抑制剂和免疫抑制药物。自体造血干细胞移植可能对一些患者具有持久有益效果，但该程序需要与巨大毒性和风险相关的激进清髓预处理(myelo-ablativeconditioning)。

尽管已经批准了几种降低临床复发频率的病情改善疗法(DMT)，但按照现行治疗方案，大部分患者继续在临床上加重。DMT或干细胞移植均不能介导对于自身免疫性疾病和炎性CNS疾病的免疫病理的CNS特异性抑制。

目前，不存在有效的自身免疫性疾病和炎性CNS疾病疗法。治疗仅致力于减少其症状，通常借助于免疫系统的总体抑制。需要特异性靶向与CNS疾病的发作和进展相关的局部免疫应答的疗法。

发明概述

本发明至少部分地基于发明人确定：T细胞受体基因转移技术可以用来产生抗原特异性Tregs。已经显示，人抗原特异性Tregs可以抑制活化的T细胞。

特别地，发明人已经生产例如MBP特异性Tregs，通过将MBP-TCR基因经逆转录病毒转入纯化的Tregs和通过将MBP-TCR和叉头框P3(FOXP3)基因经逆转录病毒转入常规的CD4⁺T细胞来产生。不希望受理论约束，具有MBP特异性TCR的这些工程化的Tregs可以用于抑制例如自身免疫性疾病的疾病，其中，在中枢神经系统(CNS)内MBP特异性Tregs的局部活化可以抑制如MS和其他CNS炎性病症中所见的CNS病理。

此外，大量的TCR不能作为外源性TCR成功表达。无法预测哪些TCR可以作为外源TCR有效表达，特别是在Treg中。

本发明具体涉及一种工程化的调节性T细胞(Treg)，其包含的T细胞受体具有有利特性，例如在效应细胞因子的表达方面。

因此，本发明提供工程化的调节性T细胞(Treg)，其包含T细胞受体，其中TCR包含α链和β链，

其中α链和β链各自包含三个互补决定区(CDR)并且每个CDR3的序列如下：

CDR3α-ATDTTSGTYKYI(SEQ ID NO:1)

CDR3β-SARDLTSGANNEQF(SEQ ID NO:2)

或这些序列的具有多达三个氨基酸变化的变体。

当多肽由主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递时，TCR可以与多肽特异性结合，该多肽与MBP 82-102(SEQ ID NO:12)或其片段有至少90％的一致性。

MBP82-102多肽与HLA-DR15(DRB1*1501)结合。

TCR的α链可以包含三个具有以下氨基酸序列的CDR：

CDR1α-TSINN(SEQ ID NO:3)