[发明专利]用于免疫疗法的组合物和方法

说明书

本发明提供用于接合、偶联或结合CD16和CD112R以优先激活NK细胞以用于治疗癌症的组合物和方法。

本申请要求于2019年11月15日提交的美国临时申请号62/936,176的优先权，其通过引用整体并入。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子提交的序列表，并通过引用以其整体在此并入。所述ASCII副本创建于2020年11月12日，命名为2020-11-12_01219-0006-00-PCT_ST25.txt，大小为1,501,833字节。

背景技术

免疫系统的先天性和适应性装备均利用高度专业化的免疫细胞来巡逻身体，寻找恶性肿瘤的征象。先天性免疫提供第一道防线，并使用诸如非特异性和天然存在的屏障和破坏性肽的机制进行快速应答。自然杀伤(NK)细胞是一类淋巴细胞，是先天性免疫系统的一部分，并且可以使用贮存在其细胞质中的颗粒酶识别和破坏病毒感染的细胞和肿瘤细胞。

适应性免疫对抗原的应答随时间发展并提供持久的免疫。细胞毒性淋巴细胞(CTL)，也称为CD8⁺T细胞，是适应性免疫应答的一部分，因为它们识别由抗原呈递细胞(APC)呈递的病毒和肿瘤衍生的抗原。CTL通过与APC(诸如树突细胞或巨噬细胞)相互作用而被激活。APC在MHC分子背景下将肿瘤抗原呈递给T细胞表面上的T细胞受体(TCR)。在这种同源相互作用期间，APC提供共刺激信号，其通过细胞毒性机制导致T细胞活化、T细胞增殖以及减少或消除表达抗原的细胞。

抗CD112R免疫疗法的施用提供了增加、增强和维持免疫应答的机会。CD112R是主要由T细胞和NK细胞表达的抑制性受体，并与活化性受体CD226竞争结合CD112。CD112与CD112R的相互作用比与CD226的相互作用具有更高的亲和力，从而有效地调节CD226介导的细胞活化。阻断与CD112相互作用的抗CD112R抗体限制CD112R直接下游的抑制性信号传导，同时通过增加CD226与CD112的相互作用来促进更大的免疫细胞活化。在体外研究中，已经显示抗CD112R抗体增加免疫效应细胞的增殖、活化和细胞毒性。

在许多癌症组织中检测到CD112R mRNA表达，并且基于使用TCGA(癌症基因组图谱)数据集的预测分析。它在富含T细胞和NK细胞的肿瘤中表达最强。除了在骨髓细胞上表达外，CD112R配体CD112的表达通常在不同细胞来源的肿瘤细胞上升高。鉴于这些情况，CD112R对肿瘤浸润免疫细胞的接合(engagement)具有负调节在肿瘤微环境内的局部免疫应答的强大潜力。

尽管抗CD112R免疫疗法取得了成功，仍需要用于治疗癌症的改良疗法以及用于治疗PD-1/PD-L1抗性的癌症的疗法。用偶联CD112R和CD16的药剂的治疗性治疗提供下调抑制性信号传导的机会，推定该抑制性信号传导在表达CD112R的免疫细胞与肿瘤微环境内肿瘤细胞和/或骨髓细胞上的CD112接合时发生，并且具有增强、增加和维持抗肿瘤免疫应答的潜力。本文提供了用于偶联、同时结合和/或接合CD112R和CD16以治疗癌症的组合物和方法。

附图简述

图1A显示了肿瘤微环境的示意图。

图1B显示了CD112R表达在活化的NK和T细胞上增加。

图2显示了CD112R在CT26肿瘤浸润性NK和CD8⁺T细胞上上调。

图3A显示了在NK细胞上偶联CD112R和CD16的克隆35的示意图。

图3B显示了用抗CD112R抗体：克隆35(IgG1/IgG4)、克隆38(IgG1/IgG4)和克隆44(IgG1/IgG4)进行的NK活化测定的结果。

图4A显示CD112R过表达消除了T细胞活化。

图4B显示与同种型对照相比，克隆35增强了T细胞活化。