[发明专利]6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺的固体药物配制品

说明书

描述了包括AZD4635的固体药物配制品。该固体配制品可以包括聚合物稳定剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、离子表面活性剂(如多库酯钠)和非离子表面活性剂(如泊洛沙姆)。

多种生理功能的腺苷调节。细胞内，腺苷涉及能量代谢、核酸代谢和甲硫氨酸循环；细胞外腺苷参与细胞间信号传导。例如，细胞外腺苷是强效的免疫抑制剂，能防止炎症和感染期间出现过度免疫反应。腺苷也作用于其它系统，包括心血管系统和中枢神经系统。

腺苷的作用通过G蛋白偶联受体家族介导。已经鉴定出至少四种腺苷受体亚型：A1R、A2aR、A2bR和A3R。A1R和A3亚型抑制腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b亚型则刺激腺苷酸环化酶的活性，从而调节细胞中环AMP的水平。

在免疫系统中，A2a和A2b腺苷受体的接合是保护组织免于过度免疫反应的重要调节机制。在肿瘤中，这一通路被劫持，并阻碍抗肿瘤免疫，从而促进癌症发展。另外，在许多情况下，肿瘤微环境包含高水平的细胞外腺苷。因此，腺苷受体(尤其是A2aR和A2bR)已经被确定为癌症治疗的靶标。

化合物1(6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺)具有以下结构：

且披露于WO 2011/095625中。化合物1是用于治疗癌症的临床试验中的有效A2aR拮抗剂。化合物1也称为AZD4635或HTL-1071。

化合物1为弱碱性，其中三嗪部分显示pKa值为1.78。其logP值为2.8。在水性介质中，化合物1的溶解性差，溶解度范围从中性pH下小于5μg/mL至pH 1.2下29.8μg/mL；在模拟禁食肠液中，溶解度为5.8μg/mL。

由于其溶解性差，化合物1的生物利用度有限。其可以制成粉末用于以混合饮料形式给药。然而，混合饮料配制品给药方式相对复杂，给患者造成不愉快的使用体验。因此，仍需然要化合物1的固体药物配制品，其能在维持合适的药代动力学特性的同时方便给药。

在一方面，固体药物配制品包含多个微晶纤维素球粒，每个球粒各自用包含以下的组合物涂覆：6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；聚合物稳定剂；离子表面活性剂；和非离子表面活性剂。

聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮。

离子表面活性剂可以包括多库酯钠。

非离子表面活性剂可以包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。

在一些实施例中，聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮，离子表面活性剂可以包括多库酯钠，非离子表面活性剂包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。

聚合物稳定剂可以是聚乙烯吡咯烷酮K-30。

离子表面活性剂可以是多库酯钠。

非离子表面活性剂可以是泊洛沙姆407。

在一些实施例中，聚合物稳定剂可以是聚乙烯吡咯烷酮K-30，离子表面活性剂可以是多库酯钠，且非离子表面活性剂可以是泊洛沙姆407。

组合物可以进一步包含海藻糖。

基于w/w％，组合物可以包含：20％至75％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺。

基于w/w％，组合物可以包含：1％至20％的聚乙烯吡咯烷酮K-30。

基于w/w％，组合物可以包含：0.01％至1.00％的多库酯钠。

基于w/w％，组合物可以包含：20％至60％的泊洛沙姆407。