[发明专利]用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂组合物

说明书

本发明涉及滴眼剂制剂，其包含选自3‑苯基‑4‑丙基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇化合物或其药学上可接受的盐的活性成分。根据本发明的滴眼剂制剂具有优异的稳定性及安全性，且以仅通过滴注而非直接注射至眼中即可使活性成分到达眼后段，由此显示对预防或治疗眼部疾病的有益效果。

技术领域

本发明涉及眼用制剂，其含有选自3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐的活性成分。根据本发明的滴眼剂在储存稳定性及安全性方面是优异的，且以仅通过滴注而非直接注射至眼球中，使其活性成分不仅到达眼球前段，且还到达眼球后段，从而预防或治疗眼部疾病的方式，显示对预防或治疗眼部疾病的优异作用。

背景

本发明预期的眼部疾病是指影响眼或眼的一部分或眼的特定区域或与眼的特定区域相关的疾病。眼包括眼球、构成眼球的组织及体液、眼周围的肌肉、及眼球内或邻近眼球的视神经的一部分。眼前段疾病为影响或涉及位于晶状体囊的后壁上或睫状肌前面的前部区及区域，诸如眼周围的肌肉、眼睑或眼球组织或体液的疾病。换言之，眼前段疾病主要影响或涉及结膜、角膜、眼前房、虹膜、眼后房、晶状体或晶状体囊、及通过前部区或区域的血管及神经。并且，眼后段疾病为主要影响或涉及后部区及区域，诸如脉络膜或巩膜、玻璃体、玻璃体房、视网膜、视神经、及通过后部区或区域的血管及神经的疾病。因此，眼后段疾病可包括黄斑变性(年龄相关性黄斑变性(AMD)，诸如非渗出性老年性黄斑变性及渗出性老年性黄斑变性)；脉络膜新血管生成；急性黄斑视神经视网膜病变；黄斑水肿(囊样黄斑部水肿及糖尿病性黄斑水肿)；白塞氏病(Behcet′s disease)、视网膜病、糖尿病视网膜病变(包括增生型糖尿病视网膜病变)；视网膜动脉闭塞性疾病；视网膜静脉闭塞；葡萄膜视网膜病变；视网膜脱离；后段创伤；由眼部激光治疗引起或受其影响的眼后段疾病；由光动力学疗法或光凝固术引起或受其影响的眼后段疾病、辐射性视网膜病变、视网膜外膜病症、视网膜静脉分枝阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变的糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎、青光眼及由青光眼引起或受其影响的眼后段疾病。在本说明书中，由青光眼引起或受其影响的疾病可定义为其中疾病包括于青光眼中的概念。

包括在通过本发明的组合物的主要控制机构中的血管生成是指其中新血管自现有微血管出芽且出芽血管增殖以产生新毛细血管的过程。血管生成是高度调控的过程，其不仅因诸如生长因子、细胞因子及其他生理学分子的各种促血管生成刺激而发生，且还对诸如低氧及低pH的其他因素起反应。血管生成为在人体中的胚胎发育、胎儿生长、胎盘增殖、黄体形成、组织再生及伤口愈合中极其重要的正常过程。然而，如果血管生成增加异常或不正常受控，则存在由血管生成本身引起的疾病。与该血管形成相关的代表性疾病包括诸如以下的眼部疾病：糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病(ROP)、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管化、新生血管性青光眼、及斑点变性、翼状胬肉、色素性视网膜炎、粒性结膜炎等。在眼球中，需要遏制血管形成机制。然而，如果由于错误信号而激活血管形成机制，则可能引起严重眼部疾病，这也成为后天性盲的主要原因。具体而言，视网膜为通过消耗比其他肌肉更高量的氧气而对活性氧快速反应的器官，且据报导，高浓度葡萄糖通过活化活性氧而促进VEGF表达，由此诱发眼球损伤的进展及加速。与血管形成相关的眼部疾病的疗法包括手术治疗，诸如激光治疗、光凝固术、冷冻凝固、光动力学疗法等，但存在该手术操作无法应用于所有患者的巨大限制，且还已知其成功率较低。

眼球由多种复杂组织构成，且在由于干扰组织之间的药物递送的各种因素而滴注活性成分的情况下，对将药理学上活性材料递送至眼球组织具有限制。出于此原因，除与角膜及结膜相关的疾病的治疗剂以外，用于眼部疾病的市售眼用产品极其有限。具体而言，在用于治疗眼后段疾病的药物的情况下，主要进行玻璃体内注射，但对单次剂量具有限制，且显示由于重复注射的极低患者顺应性，以及出血、疼痛、感染、视网膜脱离等极高风险。出于此原因，关于眼后段疾病，患者顺应性明显较低，且治疗成本的负担极高。因此，迫切需要开发能够仅通过简单滴注而非注射，即可将药物递送至目标组织且显示治疗作用的新型组合物。

发明详述

技术问题