[发明专利]通过Fc隔离的移植细胞保护

说明书

本发明首次提供了包含增强的CD16、CD32或CD64表达以逃避抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)的细胞。所述细胞可以是多能细胞，包括低免疫多能细胞(HIP)或ABO血型O型恒河猴因子阴性HIP细胞(HIPO‑)，其还包含增强的CD16、CD32或CD64表达。本发明涵盖衍生自所述多能细胞的细胞。

相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.§119(e)，要求2019年10月15日提交的美国临时申请第62/915,601号的优先权，该临时申请通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及再生细胞疗法。在一些实施方案中，再生细胞疗法包括将细胞系移植到有此需要的患者体内。在一些实施方案中，所述细胞系包含具有升高的CD16、CD32或CD64表达的多能细胞。在其它实施方案中，它们是低免疫原性的，具有O血型，或者是Rh因子阴性的。在其它实施方案中，所述再生细胞疗法降低了细胞移植受者的免疫系统排斥同种异体物质的倾向。在一些实施方案中，所述再生细胞疗法用于治疗受伤的器官和组织。在一些实施方案中，本发明的再生细胞疗法利用嵌合抗原受体(CAR)细胞、内皮细胞、多巴胺能神经元、胰岛细胞、心肌细胞、视网膜色素内皮细胞或甲状腺细胞来治疗疾病或修复受损组织。

技术背景

再生细胞疗法是用于再生受损器官和组织的重要的潜在疗法。由于用于移植的器官的可获得性低以及伴随的漫长等待，通过将容易获得的细胞系移植到患者体内来再生组织的可能性可以理解地是具有吸引力的。再生细胞疗法已经在动物模型中显示出在移植后(例如心肌梗塞后)修复受损组织的有希望的初步结果。然而，移植受体的免疫系统排斥同种异体物质的倾向大大降低了治疗的潜在功效，并减少了围绕此类治疗的可能的积极作用。

自体诱导多能干细胞(iPSC)理论上构成了基于患者特异性细胞的器官修复策略的无限细胞来源。然而，它们的产生带来了技术和制造上的挑战，并且是在概念上阻止了任何急性治疗方式的漫长过程。从制造的角度来看，基于同种异体iPSC的疗法或基于胚胎干细胞的疗法更容易，并且允许产生良好筛选的、标准化的、高质量的细胞产品。然而，由于它们的同种异体来源，此类细胞产品会发生排斥。随着细胞抗原性的降低或消除，可以产生普遍可接受的细胞产品。因为多能干细胞可以分化成三胚层的任何细胞类型，所以干细胞疗法的潜在应用是广泛的。可以通过移植祖细胞来离体或体内进行分化，所述祖细胞在植入部位的器官环境中继续分化和成熟。离体分化允许研究人员或临床医生密切监控该过程，并确保在移植前产生合适的细胞群。

然而，在大多数情况下，未分化的多能干细胞由于其形成畸胎瘤的倾向而避免用于临床移植疗法。相反，此类疗法倾向于使用分化细胞(例如，干细胞衍生的心肌细胞移植到心力衰竭患者的心肌中)。此类多能细胞或组织的临床应用将受益于在细胞移植后控制所述细胞的生长和存活的“安全特征”。

本领域寻求能够产生用于再生或替代患病或缺陷细胞的细胞的干细胞。可以使用多能干细胞(PSC),因为它们快速繁殖并分化成许多可能的细胞类型。PSC家族包括通过不同技术产生并具有不同免疫原性特征的若干成员。患者与源自PSC的工程改造的细胞或组织的相容性决定了免疫排斥的风险和对免疫抑制的需求。

从胚泡的内细胞团分离的胚胎干细胞(ESC)表现出与受体不匹配的组织相容性抗原。这种免疫屏障不能被人白细胞抗原(HLA)分型的ESC库所解决，因为即使是HLA匹配的PSC移植物也会因为作为次要抗原的非HLA分子的不匹配而发生排斥。同种异体诱导多能干细胞(iPSC)也是如此。

低免疫原性多能(hypoimmunogenic pluripotent,HIP)细胞和细胞产物具有基因敲除或转基因，以保护它们免受包括T细胞、NK细胞和巨噬细胞在内的免疫系统细胞组分的影响。它们也可能是ABO血型O型和Rh阴性(HIPO-)。