[发明专利]用于疼痛疾患的米氮平和替扎尼定组合

说明书

本发明涉及化学和制药行业以及医药，并且涉及一种用于治疗疼痛疾患的包含米氮平和替扎尼定或其药学上可接受的盐的新型药物组合物，所述组合物的特征在于米氮平含量的范围为15至60mg，并且替扎尼定含量的范围为6至24mg，其中按游离碱计，米氮平与替扎尼定的质量比为2.5:1。本发明还涉及药物组合、治疗药物，涉及其用于治疗疼痛疾患的用途和方法。

本发明涉及化学和制药行业以及医药，并且涉及包含米氮平和替扎尼定或其药学上可接受的盐的药物组合用于治疗疼痛疾患的新用途，所述新用途的特征在于米氮平的日剂量范围为15至60mg，并且替扎尼定的日剂量范围为6至24mg；本发明还涉及包含米氮平和替扎尼定的所述组合以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，以及涉及用于治疗疼痛疾患的方法。

疼痛是各种专科医生在日常实践中最常遇到的主诉。

各种制剂用于治疗和预防疼痛综合征，诸如：

-影响前列腺素合成的制剂(非麻醉性镇痛药、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药-NSAID)

-用于降低P物质浓度的制剂(基于辣椒的局部制剂–辣椒素，辣椒辣素(capsin)等)；

-局部麻醉剂；

-阿片类药；

-作用于GABA能(GABAergic)结构的制剂，诸如巴氯芬、松得乐(sirdalud)、加巴喷丁；

-抗惊厥药(卡马西平、丙基戊酸类(valproates)、苯二氮卓类药物等)；

-α-2肾上腺素能受体激动剂；

-血清素再摄取抑制剂，例如阿米替林；

-抗抑郁药。

为了开发更有效的疼痛消除和预防方法，人们尝试将各组制剂组合。然而，到目前为止，仅发现了少数此类组合。特别地，在组合作用期间这是与各种副作用的发展相关联的。

存在用于治疗头痛的已知组合，其包含对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药(NSAID)或其药学上可接受的盐或溶剂化物和米氮平或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地与一种或多种药学上可接受的载体组合[1]。该方案适用范围较窄，即旨在用于治疗头痛。

已知包含米氮平和唑尼沙胺的组合，其用于治疗疾患，诸如抑郁、精神分裂症、焦虑症、睡眠相关呼吸障碍、失眠、偏头痛、慢性TTH、潮热、腰痛；神经性疼痛和功能性躯体综合征[8]。在这些病例中，米氮平和唑尼沙胺组合用于减少米氮平的一种或多种副作用，诸如白天过度嗜睡、镇静和体重增加。

然而，唑尼沙胺具有典型的各种不良反应，诸如肝酶水平短暂升高、体重变化、血液系统疾患、神经/精神疾患(诸如失眠、激动和易怒)、泌尿系统和心血管系统的不利作用[3]，这在治疗与痛性肌痉挛或骨骼肌痉挛相关的疼痛疾患中几乎是不可接受的。

米氮平是四环类抗抑郁药，主要表现出镇静作用。它是中枢神经系统中突触前α-2肾上腺素能受体的拮抗剂，并增强神经冲动的中枢去甲肾上腺素能和血清素能传递。并且血清素能传递仅通过血清素5-HT1受体增强，因为米氮平抑制血清素5-HT2受体和5-HT3受体。认为两种米氮平对映异构体均具有抗抑郁活性，S(+)对映异构体抑制α-2肾上腺素能受体和血清素5-HT2受体，并且R(-)对映异构体抑制血清素5-HT3受体。米氮平的镇静特性取决于其对H1-组胺受体的拮抗活性。实际上，米氮平不具有M胆碱抑制活性，并且在治疗剂量下，对心血管系统的作用有限(例如，直立性低血压)。