[发明专利]用于治疗特应性皮炎的双特异性犬源化抗体和双特异性结合伴体

说明书

本发明提供了用于治疗犬特应性皮炎的组合物，其包含结合犬IL‑22的融合蛋白、犬源化抗瘙痒抗体和犬源化抗炎抗体。本发明进一步提供了包含双特异性结合伴体的组合物，所述结合伴体包含所述融合蛋白和犬源化抗瘙痒抗体或犬源化抗炎抗体，或者，包含犬源化抗瘙痒抗体和犬源化抗炎抗体的双特异性抗体，其还包含结合犬IL‑22的融合蛋白。

相关申请的交叉引用

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2020年10月15日提交的美国临时专利申请序列号63/092,294，2020年10月15日提交的美国临时专利申请序列号63/092,296，2020年4月24日提交的美国临时专利申请序列号63/015,209，2020年4月24日提交的美国临时专利申请序列号63/015,220，2019年12月20日提交的美国临时专利申请序列号62/951,778和2019年12月20日提交的美国临时专利申请序列号62/951,793的优先权，上述所有申请的内容通过全文引入并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗犬科动物中的特应性皮炎的组合物，其包含结合犬IL-22的融合蛋白，犬源化的抗瘙痒抗体和一种犬源化的抗炎抗体。本发明进一步涉及包含双特异性抗体的组合物，该双特异性抗体包含该融合蛋白和犬源化抗瘙痒抗体或犬源化抗炎抗体，或可选地，包含犬源化抗瘙痒抗体和犬源化抗炎抗体的双特异性抗体，其额外包含结合犬IL-22的融合蛋白。

背景技术

免疫系统包括由常驻和再循环的特化细胞组成的网络，这些细胞协同地作用以保护宿主免受传染性疾病和癌症的侵害。免疫系统执行此功能的能力在很大程度上取决于白细胞分泌的统称为白介素的一组蛋白质的生物活性。在经过充分研究的白介素中，三种重要分子被确定分别为白介素4(IL 4)、白介素31(IL-31)和白介素22(IL-22)。虽然IL-4、IL-31和IL-22是产生保护免受细胞外病原体(例如，组织或腔内寄生的寄生虫)侵害所必需的免疫反应的关键细胞因子，但这些细胞因子也与人和动物的过敏性疾病(包括特应性皮炎)的发病机制有关。

特应性皮炎(AD)是一种复发性瘙痒和慢性炎性皮肤病，其特征是人体的免疫系统失调和表皮屏障异常。特应性皮炎的病理和免疫学属性已成为广泛研究的主题[Rahman等人InflammationAllergy-drug target 10:486-496(2011)和Harskamp等人,Seminar inCutaneous Medicine and Surgery 32:132-139(2013)中综述]。特应性皮炎也是伴侣动物(尤其是狗)的常见疾病，据估计其患病率约为犬科动物种群的10-15％。狗和猫中特应性皮炎的发病机制[Nuttall等人,Veterinary Records 172(8):201-207(2013)综述]与人类中特应性皮炎的发病机制显著相似，包括多种免疫细胞的皮肤浸润和包括IL-4、IL-13和IL-31的优势的CD4⁺Th2极化的细胞因子环境。此外，IL-22与导致表皮增生的过度上皮增殖有关，表皮增生是特应性皮炎的特征。

例如，针对犬IL-31的抗体已被证明对与犬的特应性皮炎相关的瘙痒具有显著效果[US 8,790,651 B2；US 10,093,731 B2]。此外，针对人类IL-31受体α(IL31RA)的抗体已经过测试，并发现对人类中的特应性皮炎相关的瘙痒具有显著效果[Ruzicka等人,NewEngland Journal of Medicine,376(9),826–835(2017)]。因此，阻断IL-31与其受体IL31RA的结合导致与特应性皮炎相关的瘙痒的缓解。