[发明专利]SEPT9抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途

说明书

本发明涉及一种SEPT9抑制剂，其用于治疗HBV感染，特别是慢性HBV感染。本发明特别地涉及SEPT9抑制剂用于使cccDNA，诸如HBVcccDNA去稳定的用途。本发明还涉及与SEPT9互补并且能够降低SEPT9mRNA的水平的核酸分子。本发明还包括一种药物组合物及其在HBV感染的治疗中的用途。

技术领域

本发明涉及SEPT9抑制剂，其用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染，特别是慢性HBV感染。本发明特别地涉及SEPT9抑制剂用于使cccDNA，诸如HBV cccDNA去稳定的用途。本发明还涉及与SEPT9互补并且能够减少SEPT9表达的核酸分子，诸如包括siRNA、shRNA和反义寡核苷酸的寡核苷酸。本发明还包括一种药物组合物及其在HBV感染的治疗和/或预防中的用途。

背景技术

乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染病，乙型肝炎病毒是一种小型的嗜肝病毒，其可通过反转录复制。慢性HBV感染是导致严重肝病(例如肝硬化和肝细胞癌)的关键因素。目前对慢性HBV感染的治疗是基于施用聚乙二醇化的1型干扰素或核苷(核苷酸)类似物的，例如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺，它们可靶向病毒聚合酶(一种多功能反转录酶)。治疗是否成功通常以乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的损失量来衡量。然而，由于感染后乙型肝炎病毒DNA仍然存在于体内，因此很难完全清除HBsAg。HBV持续性是由附加体形式的HBV基因组介导的，该基因组稳定地存在于细胞核中。这种附加体形式被称为“共价闭合环状DNA”(cccDNA)。cccDNA可作为所有HBV转录本的模板，包括前基因组RNA(pgRNA，一种病毒复制中间体)。少量cccDNA拷贝的存在可能足以再次引发全面的HBV感染。目前对HBV的治疗并不针对cccDNA。然而，慢性HBV感染的治愈将会需要消除cccDNA(由Nassal,Gut.2015Dec；64(12):1972-84.doi:10.1136/gutjnl-2015-309809综述)。

SEPT9(Septin 9，也称为MSF、MSF1、NAPB、SINT1、PNUTL4、SeptD1和AF17q25)是参与胞质分裂和细胞周期控制的隔膜蛋白(septin)家族成员。隔膜蛋白形成一个保守的GTP结合蛋白家族，最初是从酵母的细胞周期和分隔突变中发现的。

SEPT9与各种疾病和病症有关。SEPT9基因中的突变引起遗传性神经痛性肌萎缩，也称为臂丛神经炎(neuritis with brachial predilection)。涉及17号染色体上的该基因和11号染色体上的MLL基因的染色体易位导致急性粒单核细胞白血病。一般来说，已经在多种肿瘤类型中观察到SEPT9过表达(Russell和Hall British Journal of Cancer(2005)93,499–503.doi:10.1038/sj.bjc.6602753)。

WO 2006/038208公开了SEPT9基因在小鼠乳腺腺癌和人乳腺癌细胞系中过表达。

WO 2007/115213涉及检测SEPT9的表达水平和甲基化水平以诊断癌症。

CN108553478公开了靶向SEPT9的短发夹RNAi分子。这些分子可用于治疗胶质母细胞瘤。

Xu等人用shRNA表明，在A172/U87-MG中敲低SEPT9和SEPT2能够以协同机制抑制胶质母细胞瘤(GBM)细胞增殖并将细胞周期进程阻滞在S期。此外，SEPT9和SEPT2的抑制降低了GBM细胞的侵袭能力，并显著削弱了神经胶质瘤异种移植物在裸鼠中的生长(Xu等人CellDeath and Disease(2018)9:514。DOI 10.1038/s41419-018-0547-4)。