[发明专利]GDF-5突变体用于治疗疼痛和软骨破坏的用途

说明书

本发明涉及具有氨基酸交换R399E的GDF‑5突变体用于治疗软骨缺损和疼痛的用途以及所述GDF‑5突变体的药理组合物。

发明背景。

发明领域

本发明涉及GDF-5突变体(R399E)、其制剂和治疗组合物用于在患有骨关节炎(OA)或其他炎性关节疾病的患者体内注射以减轻疼痛和炎症的用途。

骨关节炎为最常见的关节炎形式，影响着全世界数百万人。当缓冲骨末端的保护性软骨随着时间的推移而磨损时，就会发生这种情况。尽管骨关节炎可损伤任何关节，但这种障碍最常影响手部、膝盖、髋部和脊柱的关节。

无论其原因(衰老、遗传易感性、创伤或代谢障碍)是什么，软骨稳态的破裂均诱发软骨细胞深刻的表型改变，这随后促进诱导软骨损伤和靶向其他关节组织的因子的子集的合成。有趣的是，在这些因素中存在多种炎症途径的成分。软骨细胞产生细胞因子、趋化因子、警报素、前列腺素和脂肪因子，并且表达细胞因子和趋化因子的多种细胞表面受体以及Toll样受体。这些受体激活参与OA关节中软骨细胞的炎症和应激反应的细胞内信号传导通路(Houard等人，Curr.Reumathol Rep., 2013, Nov; 15(11):375)。

OA的症状仅能通过止痛药控制一段时间，但对关节的损伤无法被逆转。保持活动并维持健康的体重可减缓疾病的进展，并助于改善疼痛和关节功能。然而，没有可用的有效治疗可以阻止甚至逆转这种疾病，并且在大多数情况下，受影响关节的破坏和疼痛两者均会进展并且显著影响患者的活动能力、生活质量和工作能力。全关节置换手术通常为患髋部或膝盖OA的患者不可避免和唯一的治疗选择，而疼痛控制通常为其他关节的唯一选择。

最近的出版物显示，射线影像学的膝盖OA与心血管疾病、糖尿病和肾脏死亡率的较高风险相关，尤其是在疾病早期发作或肥胖的人群中(Mendy等人，Int. J. Epidemiol.2018, Dec. 1; 47(6):1821)。

2015年，10.5% (2560万)的非住院美国成年人报告患有OA。患有OA的成年人带来了3184亿美元的医疗保健费用，相当于美国非住院成年人总医疗保健费用的22.5%，并造成101亿美元的工资损失。OA患病率因年龄(65岁，25.3%)、性别(女性，13.3%；男性，7.5%)和种族/族群(白人，13.3%；非裔美国人，7.5%；拉丁裔，4.2%；其他，5.3%；P0.001)而有明显差异。几乎三分之一患有OA的成年人(32.7%)接受处方阿片类药物，而在未患OA者中这一比例为13.8% (P0.001)。回归分析表明，患有OA的成年人比未患OA者明显更可能报告中度(调整后的优势比[AOR]=1.99 [95% CI: 1.65-2.40])或重度(AOR=2.59 [2.21-3.04]) PIA、任何功能限制(AOR=2.51 [2.21-2.85])以及在SF-12身体部分总体评分(SF-12 PhysicalComponent Summary)上较差的HRQoL (调整后的β =-3.88 [SE: 0.357]; P0.001)。患有OA的成年人中调整后的年度总医疗保健费用和工资损失相对于未患OA者的增量分别为每人1778美元(7585美元相对于5807美元)和189美元(740美元相对于551美元)，导致估计的全国直接费用增量为450亿美元和间接费用增量为17亿美元(DOI: https://doi.org/10.1016/j.jval.2018.04.012)。

目前没有既对组织结构病理学(软骨、骨、滑膜、半月板、韧带)具有有益作用，又对疼痛(无论是急性还是慢性)具有快速缓解作用的可用的骨关节炎治疗。