[发明专利]艾多沙班片剂在审

专利信息
申请号: 202080088448.7 申请日: 2020-12-18
公开(公告)号: CN114845703A 公开(公告)日: 2022-08-02
发明(设计)人: 奥拉齐奥·卢卡·斯特鲁西;何塞·维森特·赫尔南德斯·巴列斯特尔 申请(专利权)人: 比奥尔姆公司
主分类号: A61K9/20 分类号: A61K9/20;A61K31/444
代理公司: 成都超凡明远知识产权代理有限公司 51258 代理人: 许洪洁
地址: 西班牙*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 艾多沙班 片剂
【说明书】:

本发明涉及包含艾多沙班作为活性成分的固体药物制剂,即在其组成中包含艾多沙班、第一稀释剂和第二稀释剂的片剂,具有良好溶解性质,并涉及其制备方法。

技术领域

本发明涉及固体药物制剂,其包含艾多沙班(edxaban)作为活性成分,特别是涉及用于口服给药的片剂,以及涉及其制备方法。

背景技术

艾多沙班是化学化合物N'-(5-氯吡啶-2-基)-N-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]环己基]氧酰胺的常见名称,并且具有如下所示的化学结构。

它是一种抗凝血药物,即直接因子Xa抑制剂,是一类抗凝剂,其包含其他药物(“沙班类”),例如利伐沙班、阿哌沙班和贝曲沙班,由于给药途径(肝素是可注射的)和/或窄的治疗窗口(华法林的情况)的限制,这类抗凝剂作为经典的抗凝血剂如肝素和华法林的替代物而开发。

该化合物在专利文献EP 1405852 A1中公开,并且由Daiichi Sankyo开发作为因子Xa的快速作用的选择性和可逆的抑制剂,其可以在每日一次给药方案中口服给药。它是市售的,并且在欧洲以名称并以相应的甲苯磺酸盐(艾多沙班甲苯磺酸盐)的形式售卖。

艾多沙班是碱性化合物,并且因此可以溶解在强酸性水溶液中,然而,当水性介质的pH转变为较弱酸性、中性或碱性的值时,艾多沙班的溶解曲线显著地递减。

在本领域中已知许多文献用以改善艾多沙班和相应的药物组合物的溶解性质。例如,专利文献EP 2140867 A1公开了口服固体剂型,即包衣或未包衣的片剂,其包含艾多沙班与糖醇(甘露醇)和/或水溶胀添加剂以及其他赋形剂。然而,糖醇的使用在显示对这些化合物如甘露醇不耐受的患者中可能是有问题的。此外,文献EP 2140867 Al公开了糖醇被其他赋形剂如糖(乳糖)和淀粉(玉米淀粉)的组合代替的组合物,所得组合物在pH4(强酸性介质)的溶解曲线并不令人满意。

专利文献EP 2548556 A1公开了在含艾多沙班的材料的制粒期间保持水含量为10%或更小,导致在pH标度的中性区域中的改善的溶解曲线。然而,这种改善仅在其组成中具有糖醇的制剂中获得。如上所述,许多患者显示对糖醇如甘露醇的不耐受性。然而,还已知这些赋形剂还增加胃肠动力,导致药物吸收的降低,这涉及治疗成分的较低功效的风险。

专利文献EP 3177290 A1公开了片剂组合物,其包含艾多沙班与水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物(共聚维酮、聚维酮)和纤维素醚的组合,不含糖醇。然而,没有提供详述所述组合物的溶解曲线的实验数据,因此不存在关于所公开的组合物在任何pH值下对艾多沙班的溶解的影响的信息。此外,水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物的使用影响片剂的稳定性。由于其高过氧化物含量,乙烯基吡咯烷酮聚合物倾向于氧化降解活性成分和引起较低片剂稳定性的赋形剂,这最终导致较低的治疗功效。

可以看出,仍然需要新的口服剂型,即具有合格的溶解曲线的片剂,在其组成中不含糖醇。因此,本发明的目的是提供片剂制剂,其包含艾多沙班或其药学上可接受的盐,在其组成中没有糖醇,具有良好的溶解性质。

附图说明

图1是示出实施例1的溶解曲线的图表。

图2是示出实施例2的溶解曲线的图表。

图3是示出实施例3的溶解曲线的图表。

图4是示出实施例4的溶解曲线的图表。

图5是示出实施例5的溶解曲线的图表。

图6是示出实施例6的溶解曲线的图表。

图7是示出对比例1的溶解曲线的图表。

发明内容

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