[发明专利]过继免疫治疗

说明书

本发明公开了过继免疫治疗的治疗组合物和方法。更具体而言，本发明公开了患有Epstein‑Barr病毒(EBV)相关疾病、病症或病况(如癌症)的受试者中的过继免疫治疗的方法。

相关申请

本申请要求2019年10月23日提交的标题为“过继免疫治疗”的澳大利亚临时申请号2019903995的优先权，其全部内容在此以其整体引入作为参考。

技术领域

本发明一般涉及治疗组合物和过继免疫治疗方法领域。更具体而言，本发明涉及在患有Epstein-Barr病毒(EBV)相关疾病、病症或病况(如癌症)的受试者中实施过继免疫治疗的方法。

背景技术

过继免疫治疗或细胞免疫治疗已成为治疗癌症、感染性并发症和自身免疫病的有力工具[1]。Steven Rosenberg团队率先在体外扩增患者来源的肿瘤浸润细胞(TIL)，并将其回输到晚期黑色素瘤患者体内，这是T细胞治疗在临床上的首次成功[2]。自此，已经证实，T细胞效应子功能可以在临床上成功治疗耐药细菌和真菌感染[3]，包括HIV[4]、CMV[5]和BKV[6]在内的病毒感染；以及造血干细胞移植(HSCT)和实体器官移植(SOT)患者中的血液恶性肿瘤和EBV相关移植后淋巴增生性疾病(PTLD)[7]。然而，在针对实体癌获得有效和持续的临床反应方面，这些治疗的影响仍然是一个重大挑战。

与针对癌症的有效过继细胞转移(ACT)反应相关的作用机制，围绕着T细胞识别恶性细胞上HLA分子呈递的肿瘤相关抗原(TAA)的能力[1]。TAA包括在细胞增殖中起关键作用的分子因子、体细胞突变产生的新抗原、和位于免疫豁免部位的睾丸/生殖系癌抗原(CTA)。来自肿瘤浸润淋巴细胞或外周血单核细胞的体外扩增的T细胞已被广泛使用。这项技术在病毒相关癌症和移植物患者疾病的治疗中受到了广泛关注。尤其是，过继T细胞治疗已显示，对移植后EB病毒(EBV)相关的淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)具有显著临床反应[7]。EBV是一种人类遍在的强B淋巴细胞致癌性疱疹病毒，已知与多种人恶性肿瘤相关。

在健康受试者中，EBV感染通过功能性CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和CD4⁺T淋巴细胞进行免疫控制，这些T淋巴细胞主要识别病毒感染的B细胞中表达的EBNA3-6抗原[8,9]。然而，由于其遍在性质和有力的细胞转化能力，EBV感染与B细胞和上皮细胞起源的多种恶性肿瘤有关，如伯基特淋巴瘤(BL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、天然杀伤或T(NK/T)细胞淋巴瘤、移植后淋巴增生性疾病(PTLD)、鼻咽癌(NPC)和胃癌(GC)[10]。迄今为止，放射治疗和/或化疗仍然是治疗EBV相关恶性肿瘤的主要手段。目前，应用EBV特异性自体T细胞免疫治疗的大量临床试验正在进行中[7]。然而，在施用入患者体内之前，制造和测试自体CTL的安全性所需的时间窗，一直是产生用于ACT的EBV特异性T细胞的主要限制之一。

发明概述

本发明一般地涉及，用于在受试者中治疗或预防EBV相关疾病、病症或病况(如EBV相关癌症)的方法，所述方法包括施用结合或识别EBV抗原表位的同种异体EBV特异性T细胞。

在第一方面，本发明提供在受试者中治疗或预防EBV相关疾病、病症或病况的方法，该方法包括以下步骤：

(a)对该受试者施用结合或识别EBV抗原的第一表位的第一同种异体T细胞群体；和

(b)对该受试者施用结合或识别所述EBV抗原或另一EBV抗原的第二表位的第二同种异体T细胞群体；

从而在该受试者中治疗或预防EBV相关疾病、病症或病况。

在此方面的一些实施方案中，所述方法进一步包括在体外产生该第一和/或第二同种异体T细胞群体的初始步骤。