[发明专利]胰高血糖素和GLP-1受体的钉合内酰胺共激动剂

权利要求书

1.一种肽，其包含天然人胰高血糖素的氨基酸序列

HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO:1)

其中

1)X²处的L-丝氨酸被α-氨基异丁酸或D-丝氨酸替换；

2)X¹⁰处的酪氨酸被与γ谷氨酸-γ谷氨酸C16脂肪酸缀合的赖氨酸替换；

3)X¹⁸处的精氨酸被丙氨酸替换；并且

4)X³⁰不存在或是通过γ-谷氨酸(γE)间隔物缀合的赖氨酸；

并且可以包括至多9个另外氨基酸替换，选自

1)X⁹处的天冬氨酸任选地被谷氨酸替换；

2)X¹³处的酪氨酸任选地被赖氨酸替换；

3)X¹⁶处的L-丝氨酸被丙氨酸、α-氨基异丁酸、谷氨酸、赖氨酸或Acb替换；

4)X¹⁷处的精氨酸任选地被赖氨酸替换；

5)X²⁰处的谷氨酰胺任选地被谷氨酸或赖氨酸替换；

6)X²¹处的天冬氨酸任选地被谷氨酸替换；

7)X²⁴处的谷氨酰胺任选地被谷氨酸或赖氨酸替换；

8)X²⁷处的甲硫氨酸任选地被亮氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜替换；并且

9)X²⁸处的天冬酰胺任选地被天冬氨酸、赖氨酸或谷氨酸替换；

前提条件是所述肽包含至少一个赖氨酸和一个谷氨酸；

其中一个赖氨酸和一个谷氨酸环化形成含内酰胺环；并且

其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的肽，其包含下式

HX²QGTFTSX⁹X¹⁰SKX¹³LDX¹⁶X¹⁷AAX²⁰X²¹FVX²⁴WLX²⁷X²⁸TX³⁰-NH₂(SEQ ID NO:25)

其中

X²是α-氨基异丁酸(Aib)或D-丝氨酸；

X⁹是天冬氨酸或谷氨酸；

X¹⁰是与脂肪酸缀合的赖氨酸或与脂肪二酸缀合的赖氨酸；

X¹³是赖氨酸或酪氨酸；

X¹⁶是丙氨酸、α-氨基异丁酸(Aib)、谷氨酸、赖氨酸或Acb；

X¹⁷是精氨酸或赖氨酸；

X²⁰是谷氨酸、赖氨酸或谷氨酰胺；

X²¹是天冬氨酸或谷氨酸；

X²⁴是谷氨酸、赖氨酸或谷氨酰胺；

X²⁷是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜；

X²⁸是天冬氨酸、赖氨酸或谷氨酸；并且

X³⁰不存在或是在C-端与γ-谷氨酸缀合的赖氨酸；

前提条件是所述肽包含至少一个赖氨酸或一个谷氨酸；

其中一个赖氨酸和一个谷氨酸环化形成含内酰胺环；

其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸；并且

其中所述肽任选地包括保护基团，如果存在，其连接至所述肽的C-端羧基；

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求2所述的肽，其中所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸，并且在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸；或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求2所述的肽，其中X¹⁰是与脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。