[发明专利]N2-芳基甲基-4-卤代烷基-哒嗪-3-酮化合物及其用途

说明书

本发明涉及式I化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及它们在治疗和/或预防与CFTR通道活性功能障碍相关的疾病或病症，特别是囊性纤维化中的用途。

技术领域

本发明涉及式I的N2-芳基甲基-4-卤代烷基-哒嗪-3-酮类型的新化合物及其在治疗和/或预防与CFTR通道活性功能障碍相关的疾病或病症，特别是囊性纤维化中的用途。

背景技术

囊性纤维化是高加索群体中最常见的致死性遗传性遗传疾病。在法国，每三天就有一个患该疾病的孩子出生。该疾病是由于CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)基因中的常染色体隐性突变所致，该基因编码相同名称的蛋白质，即允许离子，特别是氯离子、碳酸氢根和小分子交换的跨膜通道。该疾病影响许多器官，包括肺、胰腺、肝和肠。呼吸和消化问题是患者发病和死亡的主要原因。

一旦诊断，(该试验现在作为出生后护理的一部分系统地进行)，患有囊性纤维化的人在称为CRCM(Centre de Ressources and de Competences de la Mucoviscidose)的专门护理中心随访。目前，提供给他们的治疗是对症治疗性的：其目的是减少疾病及其并发症的表现。它主要基于服用粘液溶解剂和支气管稀释剂，结合常规的物理治疗期。开处方以进行预防性抗生素治疗以限制呼吸道感染的风险。当呼吸衰竭结束时，需要氧气治疗。为了治疗肺外表现，还开处方以进行抗炎治疗、胰腺提取物、维生素和热量补充。然而，这种对症治疗由于其不方便的性质(几乎每天护理2小时)，其成本(治疗管理、住院费用...)和有时对其有效性的明显限制而不令人满意。

自从1989年发现有缺陷的CFTR基因以来，研究工作已经增加，允许在理解这种疾病方面取得实质进展，并且这已经为治疗发展开辟了若干途径。

出现的第一个想法是通过基因治疗纠正引起疾病的遗传缺陷。该方法使用修饰的病毒载体以在肺干细胞中引入突变基因，然后用其正常形式替换突变基因。迄今为止进行的临床试验令人失望，因为所用的载体(腺病毒、慢病毒)表现出免疫原性并且靶向干细胞的成功是随机的。

第二种选择(药理学疗法)包括校正CFTR蛋白的功能。负责CFTR氯通道活性功能障碍的突变分为七类：不存在基因表达合成(IA)、蛋白质(IB)、膜处不存在蛋白质寻址(II)、膜处不存在功能(III)、膜处功能降低(IV)、膜处蛋白质的量降低(V)和膜处稳定性降低(VI)。群体中最常见的突变(F508del CFTR-II类)导致该CFTR蛋白自身错误折叠，阻止其整合到细胞膜中。然而，突变蛋白的其它形式是功能障碍的，即使它们存在于膜中(例如突变G551D-III类)。在本文中，最近的目标是开发与CFTR蛋白相互作用的分子以允许其整合到膜中(校正剂)，或当其存在但无活性时改进其功能(增效剂)。

因此，2012年，由实验室Vertex Pharmaceuticals开发的第一种增效剂药物(Ivacaftor(依伐卡托))获得欧洲上市许可。当时，其仅旨在用于携带G551D突变的患者(诊断的约4％)，FDA将该药物的上市延长至2014年7月的7例其他突变，随后延长至2017年5月的23例额外突变。Vertex还开发了两种分子的组合(一种校正剂和另一种增效剂)(Lumacaftor(芦马卡托)，CFTR校正剂和Ivacaftor(依伐卡托)的组合)，使得可以治疗携带最常见的F508del变异的患者(在法国的2500名患者中的约80％的患者中检测到至少一个等位基因)。

与之前可用的治疗相比，这些分子是创新的，因为它们纠正了与囊性纤维化相关的一些细胞异常，而不是治疗疾病的症状。然而，这些治疗非常昂贵(为220,000欧元/年，为160,000欧元/年)并且具有严重的副作用(腹泻、眩晕)。

美国专利申请US2014/274933A1描述了酞嗪酮型化合物及其在治疗涉及CFTR蛋白的病理，特别是囊性纤维化中的用途。

专利申请WO2016/066973A1描述了氟化哒嗪-3-酮及其作为PDE4抑制剂用于治疗支气管肺病症的炎性组分的用途。然而，这些化合物不靶向CFTR通道。