[发明专利]用于克服肿瘤微环境中的免疫抑制的改造的T细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞

说明书

本公开的实施方案提供了促进癌症治疗的方法和组合物，包括至少因为它们涉及逃避肿瘤微环境的疗法。在具体实施方案中，组合物被用于利用肿瘤浸润性淋巴细胞和/或改造的T细胞的疗法，所述肿瘤浸润性淋巴细胞和/或改造的T细胞被保护免受来自肿瘤微环境的免疫抑制，因为它们被改造成减少或消除转化生长因子‑β受体2和/或T‑细胞‑Ig‑和‑ITIM‑结构域和/或CD7基因的表达。

本申请要求于2019年11月27日提交的美国临时专利申请系列号62/941,670的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且其全部内容通过引用并入本文。于2020年11月12日生成的所述ASCII拷贝命名为UTSC_P1200WO_SL.txt，大小为3,664字节。

技术领域

本公开的实施方案至少涉及细胞生物学、分子生物学、免疫学和医学领域。

背景技术

细胞免疫疗法对于癌症的治疗具有相当大的前景。然而，某些细胞疗法因来自癌症细胞或肿瘤微环境中的细胞的抑制性信号而获得有限的成功。例如，诱导微环境中的细胞(例如，调节性T细胞或骨髓-来源的抑制细胞)释放抑制免疫应答和促进肿瘤细胞增生和存活的物质(诸如转化生长因子-β(TGFβ)和腺苷)。因此，对于细胞免疫疗法的改进方法存在着尚未得到满足的需求。

发明内容

本公开的实施方案包括用于过继细胞疗法癌症治疗的方法和组合物。本公开特别地提供了与不存在所公开的各种方法和组合物的情况相比使得肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和改造的T细胞更有效地用于癌症治疗的方法和组合物。在具体实施方案中，本公开提供了与在缺少所公开的方法和组合物的情况下使用TIL和/或改造的T细胞相比，使得改造的TIL和/或改造的T细胞在肿瘤微环境中更有效的方法和组合物。在特定实施方案中，TIL和/或改造的T细胞对于接受者个体是自体的，尽管在一些情况下，TIL和/或改造的T细胞是接受者个体同种异体的。

本公开提供了癌症免疫疗法的改进方式，特别是关于使用改造的TIL和/或改造的T细胞。在特定实施方案中，敲除TIL或T细胞中的一个或多个特定基因或敲低TIL和/或T细胞中的一个或多个特定基因克服了肿瘤微环境中的免疫抑制。在具体实施方案中，被敲除的一个或多个基因有利于肿瘤微环境中的免疫抑制，因为它们允许改造的TIL或改造的T细胞逃避肿瘤微环境中或来自肿瘤微环境的一个或多个抑制性信号。在具体实施方案中，改造的TIL和/或改造的T细胞具有以下的表达减少或消除：转化生长因子-β受体2(TGFBR2)和/或T-细胞-Ig-和-ITIM-结构域(TIGIT)内源基因和/或CD7和/或程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和/或含T-细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)。尽管改造的TIL和/或改造的T细胞可以使用任何合适的手段编辑细胞中的内源基因来改造，但在具体实施方案中利用CRISPR。

在本公开的特定方面，自体TIL和/或T细胞用于患有肿瘤的个体，尽管在备选实施方案中，所述个体患有血液系统恶性病。在特定实施方案中，TIL和/或T细胞获自需要癌症疗法的个体，诸如获自个体自身的癌症(肿瘤)。在一些情况下，所述个体可以已知患有癌症并且从癌症获取细胞用于获得TIL。在其他情况下，个体可以未知患有癌症，并且在被诊断癌症(例如，通过活检)后从所述癌症获得TIL。在任何情况下，TIL可以取自个体的癌症，扩增至合适数目的扩增的TIL，改造成具有以下的敲除或敲低：TGFBR2和/或TIGIT和/或CD7和/或PD-1和/或TIM-3，并且递送回初始获得所述TIL的所述个体。