[发明专利]用于制备手性前列腺素烯醇中间体的方法和可用于该方法的中间体化合物

权利要求书

1.一种用于制备具有式1的化合物的方法，

该方法包括以下步骤：

通过分步结晶将具有式16-(R,S)-10的化合物分离成其非对映异构体16-(R)-10和16-(S)-10，

还原该具有式16-(R)-10的化合物的15-氧代基，从而获得具有式15-(R,S),16-(R)-11的化合物，

去除该具有式15-(R,S),16-(R)-11的化合物的保护基，分离该具有式1的化合物，

以及任选地，使该具有式1的化合物结晶。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，用于该具有式16-(R,S)-10的化合物的分步结晶的溶剂选自C_1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物，优选选自甲醇、叔丁基甲基醚及其混合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，该具有式16-(R,S)-10的化合物的分步结晶包括

(a)将该具有式16-(R,S)-10的化合物悬浮于该溶剂中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体K_r1；

(b)将与洗涤液合并的滤液用该具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，将悬浮液冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体K_r2；以及

任选地

(c)将先前过滤的晶体K_r1悬浮于与洗涤液合并的滤液中，使该悬浮液回流，随后将混合物冷却至25℃-35℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体K_r3；以及

(d)将与洗涤液合并的滤液用该具有式16-(R)-10的化合物的晶体种晶，冷却至0℃-5℃并在保持该温度的同时搅拌，随后过滤、洗涤并干燥沉淀的晶体，从而获得晶体K_r4，

其中在步骤(a)和任选的步骤(c)中作为晶体K_r1和K_r3获得具有式16-(S)-10的化合物，并且在步骤(b)和任选的步骤(d)中作为晶体K_r2和K_r4获得具有式16-(R)-10的化合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其包括以下进一步的步骤：从选自C_1-3醇、叔丁基甲基醚及其混合物的溶剂中；或从所述溶剂与二氯甲烷的混合物中；优选从甲醇和二氯甲烷的混合物中，或从叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中重结晶这些晶体K_r2和/或K_r4。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其包括以下进一步的步骤：使所获得的晶体K_r1或K_r3在酸性条件或碱性条件下差向异构化，随后重复权利要求3或4的该分步结晶。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，该差向异构化在甲苯中用对甲苯磺酸在约65℃-75℃下通过搅拌在约15小时-20小时内进行，或者在乙酸乙酯中在硅胶存在下用三乙胺在约55℃-65℃下通过搅拌在约10小时-14小时内进行。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，该具有式16-(R)-10的化合物的15-氧代基在硅胶存在下用硼氢化钠水溶液还原。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，该具有式1的化合物通过色谱法优选在硅胶柱上用二氯甲烷:丙酮作为洗脱剂来分离。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所获得的具有式1的化合物从醚类溶剂或溶剂混合物中、优选从叔丁基甲基醚和二异丙醚的混合物中结晶。