[发明专利]磷脂化合物和制剂

说明书

本公开提供了对矿化金属表现出高亲和力的含磷脂化合物、药物组合物和微球。本公开还提供了在肾石病或肾结石病的治疗中使用所述化合物、组合物和微球的策略，以及制造和制备所述化合物和组合物的方法。

背景技术

具有由脂质、蛋白质和/或糖组成的薄壳包围的流体核的微球已被用于医疗和治疗产品中。这些微米级的气核颗粒——有时称为微粒——已被全身施用以增加超声心动图的信息含量。微球对于使心脏的左心室变得不透明可特别有用，从而使得超声心动图能够更精确地揭示主动脉瓣手术的细节。设计用于以这种方式使用以诊断疾病的微球产品的类别常被称为超声造影剂(UCA)。UCA的使用，在利用机械能源(例如，产生超声心动图的超声波)及总是发生相关的微球机械响应时，其功能通常不依赖于来自微球机械响应的组织效应，并且事实上常经工程设计以最小化组织效应。

微球还可用于其中具有直接或间接相关的组织效应的微球机械响应是核心的治疗中。例如，有人建议对于某些癌症，可使用微球进行化学治疗剂的靶向递送。对于靶向递送，微球设计通常需要壳结构中肿瘤特异性配体与核中流体相化学治疗剂的组合。施用后，壳中的肿瘤特异性配体有望使微球在肿瘤中和肿瘤周围积聚。然后可使用机械能源打开微球，从而从核中释放化学治疗剂。

微球机械效应也可用于病理性生物矿化的治疗中，如美国公开号2013/0123781中所述，其通过引用整体并入本文。在这些治疗中，微球设计为产生类似于冲击波碎石术的压力效应，其中强大的冲击波聚焦到肾脏或输尿管中的结石上。在冲击波碎石术中，峰值压力超过100兆帕的聚焦高强度压力波会产生空化效应，其逐渐侵蚀、点蚀和碎裂结石。在基于微球的碎石术中，积聚在结石表面上的微球可表现出空化效应，其压力与常规冲击波碎石术中的压力相似或更大，但输入的机械能大约要低两个数量级(Pishchalnikov等人，2018年)；从临床工作流程和患者结局立场这两者来看，与常规冲击波碎石术相比较弱的输入声能可具有多种优势。通过向微球壳中引入类双膦酸盐组分可促进微球在结石表面上的积聚。

微球的机械效应可用于治疗涉及异常或阻塞性肿块的多种医学状况(medicalcondition)，如肾结石、尿路结石、胆道结石、血凝块、纤维瘤、癌性肿瘤和动脉粥样硬化斑块。治疗方法允许通过破坏或减少该肿块而不损伤健康组织并最小化与外科手术或其他侵入性治疗相关联的疼痛、不适和风险来对医学状况进行微创治疗。

鉴于微球的广泛治疗性应用，已经努力开发用于治疗性微球的改进组分。尽管做出了努力，但本领域仍然需要安全且治疗有效的改进的磷脂化合物。另外，重要的是开发可大量生产并且对于治疗性微球的治疗性和商业用途而言高质量的磷脂化合物。

发明内容

本公开提供了疏水性和对矿化形式(包括生物矿化)的钙和其他金属表现出高亲和力的化合物、药物组合物和微球颗粒(或微球或颗粒)。此外，本公开提供了制造和制备所述化合物、组合物和微球颗粒的方法以及使用它们治疗涉及异常或阻塞性肿块的医学状况例如肾石病或肾结石病的方法。本文描述的方法允许大规模生产高质量的微球，从而允许治疗性微球的治疗性和商业用途。

相应地，在第一方面，本公开提供了式IV的化合物

或其盐、异构体或异构体的盐，其中：

p为10至30；

q为1至100；

C选自：

B选自：共价键和乙基；

A选自：共价键、酰基、酰基氨基、氨基酰基、酰氧基、硫代酰基、氨基羰基、氨基酰基羰氧基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、氨基磺酰基、脒基和羧酸酯；并且