[发明专利]环肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，且公开了多肽类抗肿瘤活性化合物，具体指具有式(I)‑(IV)结构的多肽及其药学上可接受的盐或酯：GFKS₅LLKS₅AAKALVKTVLF(I)GFKDLLKS₅AAKS₅LVKTVLF(II)GFKDLLKGAAKS₅LVKS₅VLF(III)GFKDLLKGR₈AKALVKS₅VLF(IV)其中，S₅表示(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；R₈表示(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑9‑癸烯酸；片段中成对的(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑9‑癸烯酸通过烯烃复分解反应进行环合。该多肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用，旨在增强其细胞渗透性，提高酶稳定性和抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为环肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用，其具有抑制前列腺癌骨转移细胞系C4-2B的活性，可用于制备相关抗癌药物。

背景技术

前列腺癌是发生在男性身体上最为普遍的一种癌症，对于前列腺癌的治疗，通常是手术、化疗和雄性激素阻断治疗。然而，这些有效的治疗受到耐药性和细胞毒性的限制。近年来，小分子药物在治疗肿瘤等重大疾病方面使用较为广泛，但小分子药物也因为其副作用大、容易出现耐药性等受到限制。而多肽药物的毒性小，并且具有较高的抗肿瘤活性，因此，受到了广泛的关注。

Ascaphin-8(GFKDLLKGAAKALVKTVLF.NH2)是从北美尾蛙真皮分泌物中分离得到的一种具有19个氨基酸残基的α-螺旋抗菌肽。之前的研究表明，Ascaphin-8具有抗菌以及抗肿瘤的活性。然而，作为直链肽，Ascaphin-8具有半衰期短、构象不稳定、易被酶水解、透膜性差等的缺点。研究表明，通过一定的化学修饰能够增强多肽螺旋结构。因此，我们提出改善Ascaphin-8的化学结构来提高其抗肿瘤活性，酶水解稳定性以及构象稳定性。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了环肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用，具备增强其细胞渗透性、提高酶稳定性和抗肿瘤活性等优点，解决了现有的抗癌药物构象不稳定、透膜能力差及抗水解酶能力弱的问题。

(二)技术方案

为实现上述增强其细胞渗透性、提高酶稳定性和抗肿瘤活性的目的，本发明提供如下技术方案：环肽类抗肿瘤活性化合物，具体指具有式(I)所示结构的环肽类活性分子和多肽；

具有式(I)结构的环肽类活性分子及其药学上可接受的盐或酯：

GFKX1LLKX2X3AKX4LVKX5VLF.NH2

其中，X1表示天冬氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X2表示甘氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X3表示丙氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X4表示丙氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X5表示苏氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；片段中成对的(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸通过烯烃复分解反应进行环合。

在本文中，“本发明的环肽类活性分子”指的是本发明中具有式(I)所示结构多肽，在本文中，这种多肽可以称为“环肽类活性分子”，“多肽片段”或“本发明多肽”。