[发明专利](1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法

说明书

本发明提供了一种(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法。本发明将(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐样品与流动相混合，得到供试品溶液；将杂质与流动相混合，得到对照品溶液；将(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐样品、对照品贮备液与流动相混合，得到混合溶液；然后将上述三类溶液分别注入高效色谱仪中进行HPLC检测(即高效液相色谱检测)，根据HPLC检测结果，获得(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐样品中的杂质含量。本发明提供的检测方法灵敏度高、精密度高、重现性好。

技术领域

本发明涉及化学分析技术领域，特别涉及(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法。

背景技术

(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐是合成药物-盐酸伊伐布雷定其盐酸盐的关键物料。盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名为3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]-甲基氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐。盐酸伊伐布雷定其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，以及涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭。盐酸伊伐布雷定的化学结构式为：

盐酸伊伐布雷定合成主要是以7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮为起始物料，通过3-氯-1-溴丙烷发生亲核反应生成3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，然后再与(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷在碱性条件下发生缩合生成中间体3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1,3-二氢-2H-苯并氮杂-2-酮，最后氢化制备得到盐酸伊伐布雷定。

作为合成盐酸伊伐布雷定的中间关键原料，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的生产制备及质量管控具有重要意义。

现有技术中所报道的(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的合成路线是：通过反应物4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷进行还原，酰胺化，再还原，最后利用樟脑磺酸进行拆分得到，而(1R)-4,5-二甲氧基-1-(N、N-二甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐杂质的产生是在酰化时，多了一个酰基，使得在还原后，比产物多了一个甲基。

(1R)-4,5-二甲氧基-1-(N、N-二甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐的化学结构式如下：

(1R)-4,5-二甲氧基-1-(N、N-二甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐杂质来源于(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐合成工艺，为了从源头上监控杂质传递、去除情况，确保临床用药的安全有效，有必要对盐酸伊伐布雷定关键物料(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐中的杂质(1R)-4,5-二甲氧基-1-(N、N-二甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐进行有效的质量控制。而杂质(1R)-4,5-二甲氧基-1-(N、N-二甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐与主成分(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的结构相似，使得其分析检测十分困难。