[发明专利]预防和治疗血小板增多的癌症患者中的转移性疾病

说明书

本申请涉及预防和治疗血小板增多的癌症患者中的转移性疾病。特别地，本申请涉及抗巨核细胞剂阿那格雷(anagrelide)或其治疗活性代谢物在预防和/或治疗表现出副肿瘤性血小板增多的癌症患者中的转移性疾病中的用途。

本申请是申请日为2015年12月22日，申请号为201580075165.8，发明名称为“预防和治疗血小板增多的癌症患者中的转移性疾病”的申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及抗巨核细胞剂阿那格雷(anagrelide)或其治疗活性代谢物在预防和/或治疗表现出副肿瘤性血小板增多的癌症患者中的转移性疾病中的用途。特别地，本发明涉及降低此类患者中最明显的潜在致死性骨、肺和其他转移的形成和进展。

本发明还涉及抗巨核细胞剂阿那格雷或其治疗活性代谢物用于增强常规的癌症化学治疗药物在血小板增多的癌症患者中的功效的用途。

药物可以被配制为适当的副作用调节(SEM)/心脏保护制剂，这最小化药物的PDEIII抑制性作用并由此最小化药物的心脏刺激物活性。合适的制剂包括先前建立的用于降低或避免首过代谢(first pass metabolism)并因此在这种情况下产生阿那格雷高度有效的PDEIII抑制性心脏活性代谢物的那些。此类制剂具有抑制血小板介导的癌细胞增殖、肿瘤发展和癌转移形成的潜能，而没有通常与阿那格雷相关的不想要的心脏毒性。

发明背景

尽管在过去的25年中，癌症治疗取得了重大进展，但几种癌症的存活率仍然很低。例如，胃癌、脑癌和食管癌的五年存活率为约15-20％，而肺癌和胰腺癌的存活率低于10％(Cancer Research UK data,2010http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/survival)。甚至在更常见的癌症，例如肠癌和膀胱癌中，存活率仅为约50％。

近年来已经观察到多种不同类型的癌症与血小板增多，即血小板的升高相关。虽然这种所谓的副肿瘤性血小板增多由Reiss等早在1872年首次指出，但仅最近血小板增多才被鉴定为侵袭性癌症进展、转移性疾病和较差存活的独立风险因素。在大约10-57％的癌症患者中观察到副肿瘤性血小板增多，其中数目根据癌细胞类型(SierkoWojtukiewicz2004)和疾病阶段而变化。例如，据报道，受血小板增多影响的癌症患者的比例在卵巢癌中为33％(Hale,2012)，在乳腺癌中为18％(StravodimouVoutsadakis,2013)，在食管癌中为21％(Voutsadakis,2014)，在胃癌中为21％(Wang等，2012)，在肺癌中为27％(Maraz等，2013)，在结肠直肠癌中为14％(Guo等，2014)，在肾癌中为12.5％(O’Keefe等，2002)且在肝癌中为3％(Hwang等，2004)。在这些和其他实体癌症中，与具有正常血小板计数的患者相比，具有副肿瘤性血小板增多的患者对标准护理抗癌疗法显示出较差的响应和显著更差的存活。特别地，该患者亚组通常易受与最差预后相关的骨转移的影响(Zhang等2015)。这表明目前可用的治疗对这些患者服务不足。

血小板计数对癌症结果的影响在例如具有胃癌的患者中非常明显，其中显示在具有较高血小板计数(300,000/uL)的患者中，5年存活率仅为16％，相比之下在具有较低数目(300,000/uL)的患者中为63％(Lv等，2010)。还在肺癌患者中，与具有正常血小板计数的患者(75.3％)相比，具有升高的血小板计数的患者的3年累积总存活(OS)概率较低(59.2％)(Yu等，2013)。在具有胶质母细胞瘤的患者中，较高的血小板计数也与较差的临床结果相关(Williams,2012)。类似地，在鼠(murine)和人类两者卵巢癌的广泛研究中，Stone等(2012)得出结论，副肿瘤性血小板增多促进侵袭性肿瘤生长和较差的存活。最近的研究显示血小板在刺激多发性骨髓瘤细胞生长以及肿瘤生长中的主要作用(Takagi等，2015)。在血小板减少的小鼠中明显的是，肿瘤生长减少，存活也随之改善。