[发明专利]18/19

说明书

本发明涉及一种肿瘤靶向诊断治疗一体化药物化合物，尤其涉及一种supgt;18/19/supgt;F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物、制备方法及其应用，利用PSMA靶向小分子配体，将高毒性杀伤作用的DM1药物靶向输送至PSMA阳性前列腺癌细胞中，预期达到有效杀伤相对耐药的去势抵抗型前列腺CRPC细胞的作用，同时有效控制减小DM1全身毒副作用，提高病人耐受性；同时，在此基础上引入肿瘤诊断治疗一体化模式，利用分子影像诊断辅助将药物体内传递过程可视化，预测患者疗效，了解药物体内分布，实现肿瘤治疗效果的实时监控及个体化给药，实现诊疗一体化。

技术领域

本发明涉及一种肿瘤靶向诊断治疗一体化药物化合物，尤其涉及一种^18/19F标记的PSMA阳性肿瘤靶向诊断治疗一体化特异性小分子药物偶联物、制备方法及其应用。

背景技术

前列腺癌是男性泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤，是全球发病率第二高的男性肿瘤。近年来前列腺癌发病率及检出率逐年升高，因病死亡率也逐年升高，一个严峻的事实是多数的初诊患者已局部进展或远处转移，丧失了根治性治疗的机会，因此如何治疗晚期患者是目前前列腺癌治疗研究领域的关键问题之一。

对于中晚期转移性前列腺癌，去势治疗是目前最常应用的治疗手段之一。但去势治疗的平均有效治疗时间仅为12-18月，大部分患者最终会对去势治疗抵抗，进展为去势抵抗性前列腺癌。目前针对去势抵抗性前列腺癌，可以给患者带来生存期延长的治疗主要是应用新型内分泌治疗(阿比特龙或恩杂鲁胺)或多西他赛化疗。但是前者价格昂贵，不易为患者广泛接受。多西他赛化疗是目前公认有效的化疗方案，但作为传统的肿瘤化疗方法，其应用为全身治疗，不具有肿瘤靶向特异性，在杀死癌细胞的同时，也会杀伤机体的正常细胞，引起全身毒性不良反应，如恶心呕吐、口干舌燥、食欲缺乏、手脚麻木、毛发脱落、血细胞减少等等，导致患者生存质量普遍下降，甚至因不能耐受而被迫中止治疗。此外，由于化疗药物最终输送进入肿瘤组织的效率往往不高，所以其肿瘤抑制疗效也有一定限制；同时还存在因病人个体差异等因素产生超敏或无效现象导致治疗失败的情况发生。

因此，研究开发新的化疗药物或治疗策略，以期达到具有肿瘤特异性靶向识别、抑瘤效率高、毒副反应小且合成方便、性价比高的优点的新型化疗药物，是当前去势抵抗性前列腺癌诊疗及临床研究中需要迫切解决的科学问题之一。

近年来，肿瘤靶向治疗凭借其可通过靶标肿瘤组织特异性的分子标志物将药物直接输送至肿瘤细胞，有效控制减小药物毒副作用，显著提高肿瘤组织内药物输送效率等优点，成为肿瘤研究领域的热点方向之一。其中小分子药物偶联物(small-molecule drugconjugates,SMDCs)通过化学方法把高活性的效应药物和一些能选择性地结合肿瘤细胞表面特异性受体的小分子配体偶联，其具有分子量小，非免疫原性，易于合成、成本低等先天优势，且可有效提高效应分子对肿瘤细胞的靶向性。

前列腺特异性膜抗原PSMA(prostate-specific membrane antigen)是一种独特的细胞表面II型跨膜糖蛋白，膜外段有结合位点，与相关配体结合后具有明显强化的细胞内化活性。PSMA在几乎所有前列腺癌中阳性表达，且表达量随着肿瘤分期及分级的增加而增加，在晚期和去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中表达明显增加。PSMA的这种独特表达和与配体结合后的内化活性特征使其成为前列腺癌重要、理想的特异性标志物，用以作为可靠的靶向分子影像和精准治疗的细胞外靶标。以PSMA为靶标研究开发前列腺癌靶向小分子药物偶联物以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌具有充分的理论可行性和实践应用前景。