[发明专利]5-氨基异噁唑衍生物及其在制备多激酶抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及5‑氨基异噁唑衍生物及其在制备多激酶抑制剂中的应用，式I的5‑氨基异噁唑衍生物、其同位素形式、立体异构形式、互变异构形式、医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂化物、水合物、前药、及其多晶型。本发明涉及式I化合物的制备方法，其中A、B、R¹、R²、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、W⁶、W⁷、W⁸、Y如描述部分所述。所述化合物及其医药组合物为多激酶抑制剂，可用于治疗癌症和免疫相关疾病。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种5-氨基异噁唑衍生物及其在制备多激酶抑制剂中的应用。

背景技术

蛋白质磷酸化调节细胞功能的各个方面，如细胞分裂、代谢、运动、存活和凋亡。任何磷酸化的破坏都会改变细胞功能，并可能导致许多疾病，包括癌症、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病和代谢性疾病。磷酸化是由激酶催化的。蛋白激酶将一个γ-磷酸基从ATP转移到各种氨基酸残基。活化后，激酶磷酸化酪氨酸羟基(酪氨酸激酶)或丝氨酸或苏氨酸羟基(丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白激酶在信号转导、细胞分化、细胞增殖和细胞周期进程等过程中起着至关重要的作用。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)主要作为生长因子受体。具有受体活性的PTKs又称为受体酪氨酸激酶(RTKs)。RTKs是一种细胞表面受体，具有一个细胞外结构域，可选择性地与多种生长因子结合并被其激活，如表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)。

血管生成是实体癌生长的关键过程。癌细胞从周围环境中吸收必要的氧气和营养。由于实体瘤的生长，氧压低，营养不良，pH值低，称为缺氧，发生在距最近的血管1～2mm以上的区域。癌细胞对这种压力的反应是通过产生各种血管生成因子来刺激附近血管内皮细胞的血管生成和实体瘤生长。血管生成包括：(a)血管壁基底膜的破裂；(b)血管内皮细胞膜的迁移和增殖；(c)血管的形成。据观察，成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等生长因子是其作用机制。VEGF增强微血管通透性，有时被称为血管通透性因子。VEGF和VEGFR在实体瘤的血管生成、血管形成过程中以及转移中发挥着作用。已知VEGF与VEGFR1(FLT-1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)三种受体酪氨酸激酶结合。VEGFR激酶已被用作实体肿瘤的靶点，如高度血管样肾癌、胶质母细胞瘤和肝癌。最近，针对VEGF或抑制VEGFR激酶活性的血管生成抑制剂，如VEGFR2或KDR成为药物开发的分子靶点(ExpertOpinion Investigational Drugs 2003,12,51-64)。

有报道称FGFR、PDGFR、c-Met直接或间接参与血管生成。针对这些受体的激酶抑制剂正被研究作为癌症的治疗剂。FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)是与PDGFR同属一个家族的RTK，在未分化的造血细胞中表达，通过与在骨髓和其他器官中表达的配体FL结合，传递造血细胞增殖和存活的信号。约30％的急性髓系白血病(AML)和约5％的髓样语言障碍综合征(MDS)中观察到FLT3突变。这种变异导致配体非依赖性激活来传递异常增殖和抗凋亡的信号，并被认为与急性髓性白血病(AML)的进展密切相关。

多激酶抑制剂或广谱特异性抑制剂有望通过共同抑制少数特异性靶点而表现出较高的治疗效果。多激酶抑制剂不能选择性地抑制一种激酶作为分子靶点，近年来开发了许多多激酶抑制剂。在药物化学方法学中，如何确定一个能被多激酶抑制剂靶向的特定激酶组，以获得良好的治疗效果和抑制副作用，仍然存在许多问题。然而，当考虑到癌细胞的异质性和耐药性时，多激酶抑制剂有望成为克服上述问题的有效手段。

目前已证实多激酶抑制剂克唑替尼对MET外显子14改变的非小细胞肺癌(NSCLC)有疗效(Cancer DiscovMarch 1,2020,10(3),337)；多激酶抑制剂用于甲状腺癌的治疗(Ancker et el.Int.J.mol.Sci.2019,21(1),10)。