[发明专利]一种改善乏氧高效增敏肿瘤放疗及fMRI疗效监测的纳米材料及制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种改善乏氧高效增敏肿瘤放疗及fMRI疗效监测的纳米材料及制备方法与应用，所述纳米材料包括以NaGdF₄:Eu³⁺纳米晶作为功能内核、包裹于所述功能内核表面的介孔二氧化硅壳层、偶联于所述所述介孔二氧化硅壳层外表面的NO供体SNO、以及负载于所述介孔二氧化硅壳层孔道内部的生物还原剂AQ4N。本发明提供的纳米材料可实现高原子序数元素(钆、铕)辐射能量沉积、AQ4N乏氧毒性、NO乏氧改善三种增敏机制的协同作用，高效克服乏氧放疗抵抗；同时结合DWI‑fMRI技术通过对肿瘤细胞密度高度敏感的ADC值实时评估肿瘤抑制效果，实现疗效动态监测。

技术领域

本发明涉及一种可应用于生物医学领域的纳米材料，特别涉及一种改善乏氧高效增敏肿瘤放疗及fMRI疗效监测的纳米材料及其制备和应用。

背景技术

放疗是临床治疗恶性肿瘤的主要手段之一，但大部分实体瘤内供氧不足会造成乏氧放疗抵抗，而临床硝基咪唑类增敏剂存在重复给药毒性及神经毒副作用大等问题。研究发现，蒽醌类生物还原剂Banoxantrone(AQ4N)本身无毒，可在低氧条件下通过酶诱导产生选择性毒性，但很难在肿瘤有效蓄积；氮氧化合物类生物还原剂一氧化氮(NO)可促进乏氧肿瘤细胞凋亡并固定辐射诱导的DNA损伤，同时通过维持血管扩张增强局部氧含量，其供体可持续产生NO，但无法控制在肿瘤的高浓度靶向及特异性释放。因此，利用纳米载体可通过被动靶向实现上述生物还原剂在肿瘤的有效富集，发挥乏氧特异性杀伤作用，降低放疗辐射剂量，提高疗效并减少对正常组织的辐射损伤。

此外，实时疗效监测对于肿瘤治疗及预后至关重要。功能磁共振成像(fMRI)作为一种反映分子生物学特征的动态监测手段而备受关注。fMRI成像速度快，无创伤，具有良好的时间分辨率和空间分辨率。其中，弥散加权成像(DWI)是目前唯一能够检测活体组织内水分子扩散运动的无创性方法，通过表观弥散系数(ADC)以信号强度形式反映出来。肿瘤组织内水分子的扩散程度与肿瘤细胞的结构密度密切相关，有效的治疗可抑制肿瘤生长，限制水分子扩散，进而引起ADC值的升高。因此，应用DWI-fMRI可评估肿瘤对治疗的敏感性反应，是评价治疗策略对克服肿瘤乏氧放疗抵抗的有效手段。

综上，设计一种能够有效改善乏氧高效增敏肿瘤放疗及同时实现fMRI疗效监测的生物医用纳米材料，对于有效弥补小分子药物缺陷、克服肿瘤乏氧放疗抵抗、及未来指导个性化治疗和准确预测预后都具有重要的实际意义和临床价值。

发明内容

为解决现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种改善乏氧高效增敏肿瘤放疗及fMRI疗效监测的纳米材料的制备方法与应用，具有良好的临床应用价值及前景。

在此，一方面，本发明提供一种改善乏氧高效增敏肿瘤放疗及fMRI疗效监测的纳米材料，所述纳米材料包括以NaGdF₄:Eu³⁺纳米晶作为功能内核、包裹于所述功能内核表面的介孔二氧化硅壳层、偶联于所述介孔二氧化硅壳层外表面的NO供体SNO、以及负载于所述介孔二氧化硅壳层孔道内部的生物还原剂AQ4N。

该纳米材料可实现高原子序数元素(钆、铕)辐射能量沉积、AQ4N乏氧毒性、NO乏氧改善三种增敏机制的协同作用，高效克服乏氧放疗抵抗；同时，该纳米材料结合DWI-fMRI技术可实时评估肿瘤抑制效果，实现疗效动态监测。

较佳地，所述改善乏氧高效增敏肿瘤放疗及fMRI疗效监测的纳米材料为核壳结构，平均粒径在220～260nm。

较佳地，所述NaGdF₄:Eu³⁺纳米晶为Eu³⁺掺杂的NaGdF₄，Eu³⁺掺杂量为10～20mol％，平均粒径在100～140nm。

较佳地，所述介孔二氧化硅壳层厚度为40～80nm。