[发明专利]迷迭香酸或其衍生物作为新型TRPC1拮抗剂的药用制备及其应用

说明书

本发明公开了迷迭香酸或其衍生物作为新型TRPC1拮抗剂的药用制备及其应用。我们发现迷迭香酸对TRPC1通道具有拮抗作用，由此对心肌缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化形成有明显的抑制作用，可用于预防或治疗心肌缺血再灌注损伤疾病、动脉粥样硬化疾病、心房纤颤疾病、癫痫疾病、败血症疾病、动脉粥样硬化疾病、骨质疏松症疾病。所述药物以迷迭香酸、迷迭香酸衍生物及其盐或其溶剂化物为单一活性成分或作为活性成分之一，可采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、注射剂和粉针剂等药学上可接受的剂型。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，涉及迷迭香酸作为TRPC1新型抑制剂在制备药物中的用途，属于化合物药理作用技术领域。

背景技术

经典瞬时受体电位通道(transient receptor potential channels,TRPCs)是存在于细胞膜上的一类Ca²⁺可渗透性的非选择性阳离子通道，具有多种跨膜信号转导功能。截至目前共发现了TRPC1-7共7种亚型，根据蛋白质氨基酸序列的相似性及蛋白功能，又将其分为4大类：TRPC1、TRPC2、TRPC3/6/7、TRPC4/5[Jiang Y,Huang HX,Liu P,etal.Expression and localization of TRPC proteins in rat ventricularmyocytes atvarious developmental stages[J].Cell Tissue Res,2014,355(1):201-212]，其中TRPC2在哺乳动物中不表达，因此被称为伪基因。研究发现TRPC1可与TRPC4/5形成异聚体，而TRPC3可与TRPC6/7形成异聚体[Cheng KT,Ong HL,Ambudkar IS.Contribution andregulation of TRPC channels in store operated Ca²⁺entry[J].Curr Top Membr,2013,71:149-179]。TRPC通道的激活可受到包括温度、pH、渗透压、机械力和一些内源性信号因子在内的多种因素调节，是组成细胞膜上钙库操纵性钙离子通道(SOCC)和受体操纵性钙离子通道(ROCC)的分子基础[Estacion M,Li S,Sinkins WG,et al.Activation ofhuman TRPC6 channels by receptor stimulation.J.Biol.Chem.,2004,279(21):22047-2056]。

TRPC1是第一个被发现的哺乳动物TRP通道蛋白，由6个跨膜结构片段(S1-S6)以及在胞质内的N端和C端组成。目前的研究发现，TRPC1蛋白广泛分布于平滑肌、脑、心脏、大肠、肝和肾上腺等组织中，主要参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子进入，被认为是钙库操纵性钙离子通道(SOC)的核心成分[Nilius B,Flockerzi V.Mammalian TransientReceptor Potential(TRP)Cation Channels.Springer Berlin Heidelberg.2014:105-117]。近年来研究表明，TRPC1蛋白作为组成细胞膜Ca²⁺通道的分子基础，主要参与介导SOCE，其异常表达或基因突变可引起细胞内Ca²⁺信号通路改变，参与众多疾病发生。