[发明专利]一种Ce6衍生物、其纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种Ce6衍生物、其纳米制剂及其制备方法和应用。所述Ce6衍生物，其命名为TCe6，结构式如下式所示，本发明以TCe6与CHC共组装构建TCe6/CHC NPs，解决了PDT中氧气不足和效率低下的问题，实现了高效的光动力治疗。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种Ce6衍生物、其纳米制剂及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

光动力疗法(PDT)利用光敏剂和氧气产生单线态氧来杀伤肿瘤，通过激光实现时空控制治疗。与传统疗法(例如手术，化学疗法和放射疗法)相比，PDT作为一种微创疗法，可以选择性地作用于肿瘤部位并大大减少副作用。然而，肿瘤缺氧的微环境和传统光敏剂的水溶性差是损害PDT抗肿瘤治疗优势的两个主要问题。

二氢卟吩e6是光动力疗法(PDT)中针对肿瘤生长而广泛使用的光敏剂，但其疏水性特征和肿瘤微环境中的缺氧极大地损害了其治疗功效，因此，迫切需要解决此问题以实现更优异的治疗功效。目前的大量研究主要通过采用外部给氧或原位生成策略增加肿瘤中的氧气供应，以此克服缺氧的局限性。但是，由于氧气的过早泄漏和产氧效率不足会导致PDT的氧气调节不理想。

发明内容

为改善现有技术的不足，本发明提供了一种Ce6衍生物TCe6，该衍生物改善了Ce6的溶解性，使其具有出色的两亲性能。本发明进一步提供了一种Ce6/CHC NPs，由Ce6衍生物TCe6与α-氰基-4-羟基肉桂酸酯(CHC)共组装得到，Ce6/CHC NPs可制备成纳米制剂，实现了提高光敏剂的溶解性与改善肿瘤缺氧微环境相结合，能够有效解决PDT中氧气不足和效率低下的问题，从而实现高效的光动力治疗。

具体地，本发明的技术方案如下所述：

在本发明的第一方面，本发明提供了一种Ce6衍生物，其命名为TCe6，结构式如下所示：

本发明的Ce6衍生物TCe6不仅可以提高Ce6的溶解度，而且能够增加ROS的产生，增强光动力疗法的疗效。

在本发明的第二方面，本发明提供了制备Ce6衍生物TCe6的方法，其包括：将二氢卟吩e6(Ce6)与维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(TPGS)进行酯化反应。

维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(D-α-tocopherol polyethylene glycolsuccinate，缩写为TPGS，CAS#：9002-96-4，分子式(C₂H₄O)_nC₃₃H₅₄O₅是由天然维生素E琥珀酸酯(VES)与聚乙二醇(PEG)酯化而成，其分子量取决于PEG的聚合度n。在本发明的实施方式中，所述TPGS为D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，即VES的羧基与PEG1000酯化得到，简称为TPGS1000，其相对分子量约为1513。

在本发明的一些实施方式中，所述方法包括：将N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)滴加至Ce6溶液中，在惰性保护气氛下搅拌得到羧基活化的Ce6溶液(简称Ce6-COOH溶液)，将TPGS和4-二甲氨基吡啶(DMAP)引入Ce6-COOH溶液中，在惰性保护气氛下反应。

在本发明的实施方式中，所述制备方法涉及的反应路线如下所示：

在本发明的一些实施方式中，所述方法中，活化Ce6的羧基时，搅拌温度为-10-10℃，优选为0℃，搅拌时间为18-30h，优选为24h。