[发明专利]一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子及其制备方法和应用，结构式为：其中，R为化学式为C_nH_2n+1的直连烷基，其中n＝1‑7。以不同取代基的苯乙酮类物质和4‑(4‑甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体；中间体、水合肼和具有R‑COOH结构的有机酸合成结构式的目标化合物。本发明提供的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子，具有细菌抑制的作用，具有MurA酶的抑制作用，还具有干扰细菌细胞壁的合成的作用。

技术领域

本发明涉及化学和医药技术领域，具体涉及一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子及其制备方法和应用。

技术背景

作为20世纪重大的药物发现，抗菌药物和抗生素在临床上的应用挽救了无数的生命。但是，随着抗菌药物的使用，细菌耐药性成为越来越严重的一个问题，细菌耐药性使得抗菌药物的效能降低，治疗范围变窄。新型抗菌类药物的研发滞后于耐药菌的产生，导致病菌感染的治疗出现缺口，这已经严重威胁到人类社会的健康。因此，迫切需要我们开发新的抗菌药物以应对现有的细菌耐药机制。不同于人类等哺乳动物，细菌的细胞含有细胞壁，因此，细菌细胞壁生物合成通路中的酶，一直是开发低副作用的抗菌药物的潜在新靶点。

发明内容

本发明针对细菌肽聚糖合成通路中的MurA酶，以此酶为靶点，提供一种以二氢吡唑环为母核的MurA酶抑制剂分子。

本发明提供的二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子，结构式如以下Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：

其中，R为化学式为C_nH_2n+1的直连烷基，其中n＝1-7。

本发明还提供上述一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的制备方法，包括以下步骤：

以不同取代基的苯乙酮类物质和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体；

以得到的中间体、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，得到上述的结构式的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为C_nH_2n+1的直链烷烃，其中n＝1-7。

具体步骤为：以无水乙醇作溶剂，用NaOH水溶液调节至碱性，依次加入不同取代基的苯乙酮类物质中的一种和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛，室温搅拌反应至原料的薄层层析点消失，然后在冰水浴条件下，以10％HCl水溶液将反应液PH调至中性，以二氯甲烷进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得中间体膏状粗品；粗品经硅胶柱分离，干燥，得中间体；

以相应具有R-COOH结构的有机酸为溶剂，加入中间体，搅拌溶解并逐滴加入水合肼，加热反应；

待反应结束，以NaOH水溶液调节反应液至中性，并以二氯甲烷进行萃取，合并有机相，水洗并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤得粗品；

粗品通过层析柱分离纯化得结构式(Ⅰ)到(Ⅳ)中对应的所示化合物。

具体的结构式(Ⅰ)所示的制备方法，步骤为：

(1)以2，4-二甲氧基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮，结构式如下：

(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，得到式(Ⅰ)所示的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为C_nH_2n+1的直链烷烃，其中n＝1-7。