[发明专利]基于Kdo的糖脂衍生物及其制备和抗菌应用

说明书

本发明公开了一种基于Kdo的糖脂衍生物及其制备和抗菌应用，所述衍生物的结构式为：式中R¹为脂肪族氨基(即CH₃(CH₂)_nNH‑，n＝1～17)，R²＝‑NH₃⁺Cl^‑；或者R¹为‑OH或‑O^‑NH₄⁺，R²为RCONH‑(R为C_1～18的饱和或者不饱和烷基)。本发明中的糖脂与已报道的糖脂相比，是基于革兰式阴性菌来源的重要单糖Kdo(3‑脱氧‑D‑甘露‑2‑辛酮糖酸)制备的非天然糖脂类化合物，该类化合物可作为新型的抗菌物质。

技术领域

本发明属于糖脂类化合物的合成技术领域，具体涉及一种以革兰式阴性菌、植物、藻类等生物中的稀缺性单糖Kdo(3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸)为骨架的糖脂衍生物。该类化合物可以被作为潜在的新型抗菌化合物，从而用于抑制革兰式阳性菌和革兰式阴性菌的生长。

背景技术

天然的糖脂具有低毒、可降解、可再生、环境友好等优点，以槐糖脂、海藻糖脂及鼠李糖脂为代表的天然糖脂可以降低表面及界面张力，促使洗涤剂泡沫的形成以及润湿能力而被广泛应用于化妆品、医药、环境保护以及节能技术中。重要的是，糖脂还能诱导细胞膜中孔道或者离子通道的形成，破坏膜的完整性及渗透率。因此，糖脂还具有抗细菌、真菌、病毒及支原体的作用。此外，糖脂还能调节酶的活性而被用于提高或者抑制酶的活性(Carbohydr.Res.2015,416,59.)。

尽管如此，天然的糖脂具有微观不均一性，以结构明确的天然糖脂进行物理化学性质及功能研究具有极大的限制，目前主要集中在一些常见的糖脂如槐糖脂的研究上。基于化学合成糖脂的研究也仅仅是在简单的葡萄糖、甘露糖、乳糖等基础上进行的(Chem.Rev.2016,116,1693.)。

Kdo，即3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸，是革兰氏阴性菌最外层脂多糖层的重要组成成份。在脂多糖合成过程中，Kdo的引入是脂多糖合成的关键性步骤。与此同时，大量研究表明Kdo的两种衍生物(2-脱氧-β-Kdo及8-氨基-2,8-二-脱氧-β-Kdo)在体外测试中对脂多糖合成中的关键性酶有着很好的抑制活性。然而，由于强烈的水溶性，该类化合物很难穿透细胞膜到达细胞体内发生抑制活性。为了解决该问题，有多个小组通过对Kdo衍生化，以期望筛选出对革兰氏阴性菌具有良好抑制效果的化合物(Nat.Prod.Rep.2010,27,1618–1629)。如Claesson等在8-氨基-2,8-二-脱氧-β-Kdo的8位引入氨基酸及二肽，其中通过N端引入的二肽类衍生物对几种革兰氏阴性菌表现出较好的抑制效果(J.Med.Chem.1987,30,2309-2313)。另外也有其它端位(Carbohydr.Res.1987,166,233-251)或者8位的Kdo衍生物被用于脂多糖合成中的关键性酶的抑制测试。但即使对酶有抑制活性的化合物，也未必就能实现对细菌的生长抑制(J.Med.Chem.1989,32,1069-1074.)。

发明内容

本发明的目的是提供一类基于Kdo的糖脂衍生物，以及该糖脂衍生物的制备方法和应用。

针对上述目的，本发明所采用的基于Kdo的糖脂衍生物的结构式如下所示：

式中，R¹为脂肪族氨基，R²为-NH₃⁺Cl^-，所述的脂肪族氨基为CH₃(CH₂)_nNH-，n为1～17的整数；或R¹为-OH或-O^-NH₄⁺，R²为RCONH-，其中R为C_1～18的饱和或不饱和烷基。