[发明专利]一种高强度聚焦超声生物靶向增效剂及运用

说明书

本发明公开一种高强度聚焦超声生物靶向增效剂及其在用作高强度聚焦超声消融肿瘤的生物靶向增效剂中的用途，该生物靶向增效剂为表达有声学基因(ARG)的大肠杆菌，所述大肠杆菌包含有由声学基因编码的纳米气体囊泡(Gvs)蛋白。生物靶向增效剂具有增强HIFU治疗效能和提高生物安全性的特点。

技术领域

本发明属于医疗器械和超声造影领域，具体涉及一种含有声学基因表达的大肠杆菌的高强度聚焦超声生物靶向增效剂及运用。

背景技术

高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)利用超声波的方向性、聚焦性和可穿透性，将体外发射的超声波聚焦在体内靶组织，通过超声的热效应、空化效应、机械效应等，使靶区组织发生不可逆的凝固性坏死。临床已广泛应用HIFU治疗原发性肝癌、乳腺癌、骨肿瘤、慢性软组织肿瘤等实体肿瘤，疗效肯定。但超声波的声学特性决定了其在组织内随着传播距离的增加，HIFU能量呈指数衰减。目前的解决方法是通过提高功率、延长辐照时间以达到更好的治疗目的，但会增加皮肤、声通道损伤等并发症的发生概率。如何进一步缩短HIFU辐照时间，减少超声能量衰同时提高HIFU治疗效率，是目前亟需攻克的难关。

唐瑞遥等(改变组织声环境增效高强度聚焦超声方法研究进展，现代医药卫生,2015(11):1635-1637)公开改变靶组织声环境(changing acoustic environment intissue，CAET)可以增加超声能量的沉积、缩短HIFU辐照时间，以提高HIFU治疗效能。CAET最直接的方式是在靶组织中引入HIFU增效剂。常用的HIFU增效剂有：①碘油、纳米磁性颗粒、羟基磷灰石等高声阻抗物质，这类物质主要是通过改变靶区的组织声学特性提高HIFU能量沉积以增效HIFU。但碘油多用于恶性实体肿瘤的消融治疗，给药操作复杂且有创，易导致过敏反应；羟基磷灰石容易沉淀，且在组织中不能均匀分布，导致其给药途径受到限制；②以声诺维为代表的微泡造影剂、气体类物质，主要利用超声空化作用使靶区瞬间产生高温，以达到增效HIFU治疗效能，已在临床广泛应用。目前作为HIFU增效的微泡靶向性不强，除在肿瘤组织区域聚集外，肿瘤周边的正常组织也存在，容易导致HIFU治疗时损伤靶区周边的正常组织；③以细菌作为载体的生物靶向增效剂是近年新兴的HIFU增效剂研究方向，主要包括双歧杆菌(Bifidobacterium,Bifi)、减毒沙门氏菌(Attenuated Salmonellatyphimurium,A.S.T)以及大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)等。

碘油、纳米磁性颗粒、羟基磷灰石、声诺维等，其合成材料均为化学制剂，伴有过敏、体内分布不均、缺乏靶向性等局限性。因此，以细菌为生物材料，以细菌为载体的生物靶向增效剂是目前HIFU增效剂的研究热点。

2018年Bourdeau RW,等.Acoustic reporter genes for noninvasive imagingof microorganisms in mammalian hosts.Nature,2018,553(7686):86-90报道通过基因工程技术重新构建出的声学基因(Acoustic reporter genes，ARG)，具有作为生物微泡发生器的功能，能够编码产生一种新的、独特的纳米尺度的气体囊泡(Gas vesicle，Gvs)。ARG在原核细菌、真核细胞中均可成功表达，其产生的Gvs性质稳定，成分为蛋白质包裹的气体，在体外和体内都易于被超声检测。

本发明人结合分子生物学、材料学、生物医学工程，探索研究一种新型声学基因调控的HIFU生物靶向增效剂，兼具增强HIFU治疗效能和提高生物安全性功能。为此，研发出一种新的安全、有效的HIFU生物增效制剂。

发明内容

本发明的目的在提供一种高强度聚焦超声生物靶向增效剂及其在作为治疗肿瘤增效剂或药物中的用途。

本发明的一种高强度聚焦超声生物靶向增效剂，所述生物靶向增效剂为表达有声学基因(ARG)的大肠杆菌。