[发明专利]羧胺三唑的合成方法

权利要求书

1.一种羧胺三唑的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）于N,N-二甲基甲酰胺中加入化合物SM1，搅拌溶解，然后加入二氯亚砜进行卤代反应；所得反应混合物降温至0~10℃，在惰性气体保护下，分批加入碳酸钾，加入过程中控制体系的温度为0~20℃；然后再加入叠氮化钠进行取代反应并纯化，制备化合物int-2；

其中，所述化合物SM1、二氯亚砜、碳酸钾和叠氮化钠的摩尔比为1：(1.5~2)：(5~6)：(1.05~1.2)；分批加入碳酸钾是指分3~5次加入所述碳酸钾，每次加入的量占所述碳酸钾总量的8%~35%，每次加入后，待体系温度下降至10℃以下，再进行下一次加入；

（2）于二甲亚砜中加入碳酸钾、氰乙酰胺和化合物int-2进行Click成环反应；所得反应混合物过滤，收集滤液并加入至质量浓度为1.5%~2.5%的氯化钠水溶液中，加入过程中控制体系温度为0~15℃，然后于10℃~20℃条件下搅拌1.5h~2.5h后过滤，滤饼经水洗涤得固体湿品，再将固体湿品加入到乙酸乙酯中，并加热至50±5℃搅拌溶解，然后分液，收集有机相；浓缩所述有机相并于0~10℃条件下析晶，收集固体；

其中，所述化合物int-2、氰乙酰胺和碳酸钾的摩尔比为1：(1.3~2)：(6~7)；

（3）对步骤（2）所述固体进行纯化，制备所述羧胺三唑；所述纯化的步骤包括：于乙醇中加入步骤（2）所述固体并加热至65℃~85℃搅拌溶解，然后加入药用炭，保温搅拌并趁热过滤，所得滤液浓缩，降温析晶，收集析出物；

其中，化合物SM1、化合物int-2和羧胺三唑的结构式如下所示：

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2.根据权利要求1所述的羧胺三唑的合成方法，其特征在于，步骤（1）中的卤代反应是指于25±5℃条件下保温搅拌反应。

3.根据权利要求1所述的羧胺三唑的合成方法，其特征在于，步骤（1）中的取代反应是指于25±5℃条件下保温搅拌反应。

4.根据权利要求1所述的羧胺三唑的合成方法，其特征在于，步骤（1）中的纯化的步骤包括：在所述取代反应结束后，将反应体系降温至5℃~15℃并加入至0~10℃的冷水中，以乙酸乙酯进行萃取，萃取液依次以水和质量浓度为2%~6%氯化钠水溶液进行洗涤，干燥并浓缩；所得浓缩物中加入质量比为1：(5~10)的甲基叔丁基醚和正庚烷，于35±5℃条件下搅拌25min~35min，然后降温至10±5℃条件下搅拌0.8h~1.2h，收集析出物。

5.根据权利要求4所述的羧胺三唑的合成方法，其特征在于，于所述浓缩物中加入质量比为1：(5~10)的甲基叔丁基醚和正庚烷之前，还包括如下步骤：先于所述浓缩物中加入正庚烷搅拌，然后于38±5℃条件下浓缩。

6.根据权利要求1所述的羧胺三唑的合成方法，其特征在于，步骤（2）中的Click成环反应是指先于所述二甲亚砜中加入所述碳酸钾，于25±5℃条件下搅拌5min~15min，然后加入所述氰乙酰胺，搅拌5min~15min，再加入所述化合物int-2，于25±5℃条件下搅拌反应。

7.根据权利要求1所述的羧胺三唑的合成方法，其特征在于，步骤（2）中的质量浓度为1.5%~2.5%的氯化钠水溶液的温度为0~10℃。

8.根据权利要求1所述的羧胺三唑的合成方法，其特征在于，步骤（2）中的浓缩是指于50±5℃下减压浓缩。

9.根据权利要求1~8任一项所述的羧胺三唑的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所得滤液浓缩是指于50±5℃条件下减压浓缩。

10.根据权利要求1~8任一项所述的羧胺三唑的合成方法，其特征在于，步骤（3）中的降温析晶是指降温至5℃~15℃，保温搅拌0.8h~1.2h。