[发明专利]含有苯并咪唑环的四氢-β-咔啉化合物及制备和用途

说明书

本发明提供含有苯并咪唑环的四氢‑β‑咔啉化合物及制备和用途。本发明利用酸催化2‑(1H‑吲哚‑3‑基)丙基‑1‑胺与裂环马钱子碱经过不对称P‑S反应得到6‑甲基取代的异胡豆苷化合物。通过进一步的内酰胺化、环外双键还原、脱糖、邻苯二胺环化等步骤，最终合成了具有单一手性的含有苯并咪唑环的四氢‑β‑咔啉化合物，即两个四氢‑β‑咔啉类生物碱的非对映异构体，这一类母核结构具有潜在的生物活性。本发明通过简单异胡豆苷合成酶和化学反应及纯化方法，合成了两个四氢‑β‑咔啉类生物碱的非对映异构体，此类化合物具有突出的抗疟疾活性，可在制备抗疟疾药物中进行应用。所述四氢‑β‑咔啉化合物通式(I)如下：

技术领域

本发明属药物化学和药理学领域，涉及一种含有苯并咪唑环的四氢-β-咔啉化合物及制备方法，以及该类化合物在制备抗疟疾药物中的应用。

背景技术

β-咔啉是一类具有三环吡啶[3,4-b]吲哚体系的化合物，具有广泛的生物活性，比如：抗病毒、抗炎、抗菌、抗疟疾和抗肿瘤活性等等，其典型的化合物有：单萜吲哚生物碱喜树碱、长春碱、奎宁、利血平等待。与此同时，β-咔啉还可以与各种受体相互作用从而导致神经毒素和神经保护活性。目前已有9种含有β-咔啉骨架的药物上市。由于具有光学活性的β-咔啉是一种十分重要的环状骨架，近些年来对该类化合物的研究和应用从未停止，特别是不对称Pictet-Spengler(PS)反应是该类研究的一个热点和难点领域。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有苯并咪唑环的四氢-β-咔啉化合物，具有以下式(I)结构通式:

包括其可药用的盐。

优选的式(I)化合物是：

I-a:(5S,16R,16aS,17aR)-16-乙基-5-甲基-5,16,16a,17,17a,18-六氢-6H,8H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吲哚并[2',3':3,4]哌啶并[2,1-g][2,7]萘啶-8-酮

I-b:(5R,16R,16aS,17aR)-16-乙基-5-甲基-5,16,16a,17,17a,18-六氢-6H,8H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吲哚并[2',3':3,4]哌啶并[2,1-g][2,7]萘啶-8-酮

本发明的另一目的是提供一种含有苯并咪唑环的四氢-β-咔啉化合物的制备方法，通过以下方案实现：2-(1H-吲哚-3-基)丙基-1-胺(II)与裂环马钱子碱(III)在0.5％乙酸的催化下100℃反应6小时，得到6(S)-甲基异胡豆苷(IV),6(S)-甲基异胡豆苷(IV)在Na₂CO₃碱性条件下70℃加热下内酰胺化后经制备液相分离制得化合物(V)，然后用H₂、10％Pd/C室温下还原化合物V制得化合物VI，化合物VI在葡萄糖苷酶的水解下得到化合物VII，化合物VII与邻苯二胺在LiBr的催化下在硝基甲烷中回流到化合物I-a；2-(1H-吲哚-3-基)丙基-1-胺(II)与裂环马钱子碱(III)在0.5％乙酸的催化下100℃反应6小时，得到6(R)-甲基异胡豆苷(VIII),6(R)-甲基异胡豆苷(VIII)根据路线A中相同的条件和步骤制得化合物I-b，反应合成式为：

本发明的又一目的是提供含有苯并咪唑环的四氢-β-咔啉化合物在制备抗疟疾药物中的应用。体外药理实验表明，含有苯并咪唑环的四氢-β-咔啉化合物I-a和I-b具有体外抗疟疾活性。所述应用包括其可药用的盐。