[发明专利]一种3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种3,5‑二甲氧基‑4‑甲基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：4‑甲基苯甲酸甲酯置于第一有机溶剂中，加入溴素进行溴化反应得3,5‑二溴‑4‑甲基苯甲酸甲酯；将3,5‑二溴‑4‑甲基苯甲酸甲酯置于极性溶剂中，在催化剂作用下发生取代反应得3,5‑二甲氧基‑4‑甲基苯甲酸甲酯；将3,5‑二甲氧基‑4‑甲基苯甲酸甲酯置于碱性条件下，水解得3,5‑二甲氧基‑4‑甲基苯甲酸；将3,5‑二甲氧基‑4‑甲基苯甲酸溶解在第二有机溶剂并升温进行反应，再依次降温析晶、过滤和洗涤得3,5‑二甲氧基‑4‑甲基苯甲酸粗品；将3,5‑二甲氧基‑4‑甲基苯甲酸粗品在第三有机溶剂中再次重结晶，得精制品。本发明能够达到工艺简单、后处理易行、条件吻合、反应成本低、收益率高、纯度高且适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药、化工和材料技术领域，具体涉及一种3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸的制备方法。

背景技术

3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸是一种重要的医药中间体，双甲醚结构可以有效增加药物的亲水性，羧基作为衍生基团，可以与多种官能团进行对接，可以广泛用于医药和材料领域的合成转化。

3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸的合成报道较少，美国专利US1980/4218567报道：从3,5-二溴-4-甲基苯甲酸出发，以吡啶和甲醇为溶剂，在氯化亚铜催化下发生芳环亲核取代反应，得到3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸。但是这种方法的收率较低，仅为18％，主要原因在于在反应过程中会大量产生掉溴副产物，纯化收率较低，成本较高。

文献Tetrahedron Letters,2000,vol.41,#17,p.3157-3160报道从3,5-二甲氧基-苯甲酸出发，丁基锂在低温下选择性拔去4位氢形成负离子，再用碘甲烷捕获负离子即可得到3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸。但是3,5-二甲氧基-苯甲酸价格较高，且市场上没有大量供应，不适合大规模制备。

发明内容

鉴于制备3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸存在的上述不足，本发明提供一种3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸的制备方法，能够达到工艺简单、后处理易行、条件吻合、反应成本低、收益率高、纯度高且适用于工业化生产的效果。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：

将4-甲基苯甲酸甲酯置于第一有机溶剂中，加入溴素进行溴化反应得到3,5-二溴-4-甲基苯甲酸甲酯；

将3,5-二溴-4-甲基苯甲酸甲酯置于极性溶剂中，在催化剂的作用下发生芳基取代反应得到3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯；

将3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯置于碱性条件下，水解得到3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸；

将3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸溶解在第二有机溶剂并升温进行反应，再依次降温析晶、过滤和洗涤得到3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸粗品；

将3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸粗品在第三有机溶剂中再次重结晶，得到3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸精制品。

依照本发明的一个方面，所述第一有机溶剂为卤代烃和烃类中的一种或两种的组合。

依照本发明的一个方面，所述第一有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、戊烷、己烷、庚烷的任意一种。

依照本发明的一个方面，所述极性溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和聚乙二醇400中的一种或两种以上的组合。

依照本发明的一个方面，所述催化剂为无机铜试剂或有机铜试剂。

依照本发明的一个方面，所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或其二甲基硫醚络合物、碘化亚铜、氰化亚铜、氧化亚铜、铜粉、二甲基铜和烷基铜锂的任意一种。