[发明专利]一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法有效
| 申请号： | 202110043263.0 | 申请日： | 2021-01-13 |
| 公开（公告）号： | CN112724110B | 公开（公告）日： | 2021-10-26 |
| 发明（设计）人： | 戴洪果;刘辉;李权伟;向进 | 申请（专利权）人： | 广州安岩仁医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D307/84 | 分类号： | C07D307/84;C07D405/12;A61P35/00 |
| 代理公司： | 广州嘉权专利商标事务所有限公司 44205 | 代理人： | 谭英强 |
| 地址： | 510670 广东省广州市广州高新技*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 vegfr 抑制剂 呋喹替尼 及其 呋喃 中间体 合成 方法 | ||
1.一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：包含以下步骤：
S1：卤代：以化合物0为起始原料，添加至卤代体系中，固液分离，收集固相，得化合物1；
S2：酰化：将酰化体系添加至化合物1中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物2；
S3：偶联：将偶联体系添加至化合物2中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物3；
S4：关环：将关环体系添加至化合物3中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物4；
S5：水解：将水解体系添加至化合物4中，反应后固液分离，收集固相，得化合物5；
S6：胺化：将胺化体系添加至化合物5中，反应后固液分离，收集固相，得化合物6；
所述卤代体系选自溴代体系或碘代体系；
所述碘代体系为NIS；
所述溴代体系为NBS；
所述酰化体系选自酸酐和酰氯中的至少一种；
所述酸酐为乙酸酐，所述酰氯为乙酰氯；
所述偶联体系为有机镍和有机锌；
所述有机镍为有机溴化镍，所述有机锌为有机氯化锌；
所述有机溴化镍为双（三苯基膦）二溴化镍，所述有机氯化锌为2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯；
所述关环体系为非亲核性碱；
所述水解体系为卤化硼；
所述胺化体系为甲胺盐酸盐和脱羟基体系；
所述脱羟基体系选自氯化亚砜或酰胺缩合剂体系；
所述酰胺缩合剂体系为酰胺缩合剂和碱Ⅱ；
所述碱Ⅱ包括三乙胺和二异丙基乙胺；
所述酰胺缩合剂为HATU、HBTU、BOP、CDI和EDCI中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述非亲核性碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠和LDA中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述非亲核性碱为叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述卤化硼为溴化硼、碘化硼和氯化硼中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述卤化硼为溴化硼。
6.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述酰胺缩合剂为CDI。
7.一种VEGFR抑制剂呋喹替尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S01、利用如权利要求1~6任一项所述方法制备化合物6；
S02、将取代体系和化合物6A添加至所述化合物6中，反应后固液分离，收集固相，得所述VEGFR抑制剂呋喹替尼；
所述取代体系为碱Ⅲ和有机溶剂；
所述的碱Ⅲ为DIPEA、DBU、碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述碱Ⅲ为DIPEA。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、丙酮、DMF、DMAC和DMSO中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为丙酮。
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