[发明专利]一种吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种吡啶并嘧啶‑2,4,5‑三酮类化合物的合成方法，该方法包括如下步骤：将1当量式I所代表的化合物溶于溶剂中，分批加入1‑10个当量的硝酸铈铵，加完以后，搅拌反应；反应完成以后，进行猝灭反应，浓缩蒸除溶剂，然后依次经过萃取、干燥、浓缩、层析或重结晶纯化得到式II所代表的化合物，本发明方法能高效地构建含有吡啶并嘧啶‑2,4,5‑三酮骨架的化合物库，应用到新药研发项目中。

技术领域

本发明涉及一种吡啶并嘧啶-三酮类化合物的合成方法，尤其涉及一种吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法。

背景技术

吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮是一类重要的结构骨架，含有该骨架的化合物具有广泛的生物活性，可以被应用到创新药物的研究和开发中。例如，Kumar等人开发的一类用于治疗急性和慢性疼痛的TRAP1抑制剂含有吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮骨架(WO 2010125469)。目前，文献报道的用于合成吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的方法比较少，主要方法是从含嘧啶二酮的中间体出发通过多步反应构建嘧啶酮，如：通过含邻位甲基和腈基取代的中间体与缩醛发生缩合反应，然后在酸催化下发生关环反应得到(Heterocycles 1998,47,871-882；EP 244352A2；WO 2010125469 A1)，合成路径如下：

该方法中氮原子上的取代基R¹和R²需要在关环前引入，比较固定和单一，因此，不利于化合物库的快速构建。

发明内容

发明目的：本发明的目的为提供一种高效地构建含有取代的吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮骨架的化合物库的吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法。

技术方案：本发明的吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：

将1当量式I所代表的化合物溶于溶剂中，分批加入1-5个当量的硝酸铈铵，加完以后，搅拌反应；反应完成以后，进行猝灭反应，浓缩蒸除溶剂，然后依次经过萃取、干燥、浓缩、层析或重结晶纯化得到式II所代表的化合物；

其中R¹为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基及芳基甲基、取代或非取代的杂环芳基及杂环芳基甲基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的磺酰基中的一种或几种；R²为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基及芳基甲基、取代或非取代的杂环芳基及杂环芳基甲基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的磺酰基中的一种或几种；R³为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基及环烷基甲基、取代或非取代的芳基甲基、取代或非取代的杂环芳基甲基中的一种或几种；R⁴为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烷基甲基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳基甲基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的杂环芳基甲基中的一种或几种；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、巯基、烷氧基、烷氨基或烷巯基中的一种或几种取代。

进一步地，猝灭反应为加入饱和亚硫酸钠进行猝灭反应。溶剂为乙腈和水的混合溶剂。通过TLC监测反应是否完成。两步浓缩均为减压浓缩。纯化方法为柱层析或重结晶。方法的产率为40％-85％。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)合成吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物所使用的原料简单易得，大大降低合成成本；(2)合成吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的产率非常高，有利于产业化生产；(3)实际应用性比较高，可以快速地构建含有吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮骨架的化合物库，应用到创新药物研发等领域。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。