[发明专利]通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法。所述方法以芳香胺为原料，在亚硝酸叔丁酯和四氟硼酸的作用下，以无水乙腈为溶剂，先在冰浴中反应生成相应的重氮盐；接着在氯化铜、氯化亚铜和1，10‑菲啰啉作用下，利用硫氰酸钾作为硫源在冰浴中反应引入硫原子；最后，在氢氧化钾的作用下，通过一氟碘甲烷，在冰浴中反应引入一氟甲基，制得芳香族一氟甲硫基类化合物。本发明方法步骤简单安全，反应转化率高，三废少环境友好。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法。

背景技术

在含氟官能团中，CFH₂基团具有独特的物理、化学性质，在医药、农药等领域具有巨大的潜在的应用价值。含有一氟甲硫基SCFH₂的有机分子中，由于有F原子的作用，与氟相连碳上的两个氢原子具有一定的酸性，容易产生分子间以及分子内的氢键等次级相互作用。将SCFH₂基团引入活性分子中，可能可以增加该分子在生物体内的代谢稳定性。此外，含SCFH₂的有机分子有介于-SCF₃与-SCH₃之间的中等的Hansch亲脂系数，这也为药物的脂溶性调节提供了一种可能。

传统的一氟甲硫基化反应包括甲硫醚及取代甲硫醚与氟化试剂的一氟取代反应(Ayuba,S.；Yoneda,N.；Fukuhara,T.；Hara,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.2002,75,1597)、含巯基化合物的一氟烷基化反应(Biggadike,K.；Bledsoe,R.K.；Hassell,A.M.；Kirk,B.E.；etal. J.Med.Chem.2008,51,3349)以及甲基亚砜的还原氟化反应(McCarthy,J.R.；Peet,N.P.；LeTourneau,M.E.；Inbasekaran,M.J.Am.Chem.Soc.1985,107,735)。该类方法如下所示，虽然反应条件简单，但受限于含S底物的种类少，使其底物拓展能力低。

2017年，沈其龙课题组报道了一种直接的一氟甲硫基化试剂—一氟甲硫基苯磺酸酯 (PhSO₂SCFH₂)，并对该试剂与芳基硼酸和烯烃的反应条件分别进行了研究(Zhao,Q.C.；Lu,L.；Shen,Q.L.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,11575)。随后，王永强课题组对该试剂的应用进行了拓展，使其与醛类化合物反应，高效合成一系列的一氟甲硫基酯(Guo,S. H.；Wang,M.Y.；Pan,G.F.；et al.Adv.Synth.Catal.2018,360,1861)。该试剂相关反应如下所示：

2018年，发明人课题组开发了一种新型的一氟甲硫基试剂—CFH₂SSO₃Na，并其在Cu催化作用下，能与芳基重氮盐反应生成相应的一氟甲硫基取代的芳香化合物(Liu,F.M.；Jiang,L.Q.；Qiu,H.Y.；Yi,W.B.Org.Lett.2018,20,6270)。反应如下所示：

但是以上的几种方法都会存在一些弊端：

(1)第一类间接合成法，受限于含S底物的种类少，使其底物拓展能力低；

(2)第二类直接的一氟硫甲基试剂，需要预先制备，操作处理难度大；

(3)部分原料具有刺鼻性气味，且对环境会产生严重的污染，同时也会存在安全上的问题。

因此，需要寻找更合适的一氟甲硫基引入源，避免使用对环境影响较大的试剂参与反应，降低反应成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺合理、低毒性、产品质量好且底物范围广的通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法。