[发明专利]一种药物组合物及其在制备治疗靶向钙网蛋白突变类型的骨髓增殖性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种药物组合物及其在制备治疗靶向钙网蛋白突变类型的骨髓增殖性疾病药物中的应用，所述药物组合物由MK‑2206和AZD 6244组成，本发明采用CALR基因突变类型的MARMO细胞为研究对象(该细胞为特定的芦可替尼不响应细胞)，探索了能够应用于靶向CALR突变类型的骨髓增殖性疾病的双药联合方法，为对芦可替尼不响应的患者的临床药物联合治疗提供了依据。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种药物组合物及其在制备治疗靶向钙网蛋白突变类型的骨髓增殖性疾病药物中的应用。

背景技术

骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative Neoplasms，MPNs)为一组起源于造血干细胞的恶性克隆疾病，具体表现为髓系细胞一系或多系过度增生及外周血白细胞、红细胞计数增高、但是细胞形态相对正常，通常伴有肝，脾及淋巴结肿。该疾病根据临床表现不同可分为真红细胞增多症(Polycythemia Vera,PV)、原发性血小板增多症(EssentialThrombocythemia,ET)以及原发性骨髓纤维化(Primary Myelofibrosis,PMF)。现有研究显示，Janus激酶2(JAK2)、血小板生成素受体(MPL)以及钙网蛋白(CALR)等驱动基因突变，过度活化JAK-STATs信号通路是导致MPN发病的重要因素。

尽管MPN为一种相对惰性的疾病，但疾病导致脾肿大、血栓形成、出血且5-20％的PMF患者存在向白血病转化的风险，仍不可治愈。目前，芦可替尼在改善患者的全身症状、减少脾脏大小和降低细胞因子风暴等方面具有显著疗效。JAK2抑制剂芦可替尼的应用,仅能缓解症状仍然不能根除突变细胞，致使部分患者复发，且仍有部分患者芦可替尼对其无效的，芦可替尼无效患者可能是JAK-STATs非依赖的活化机制。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

作为本发明其中一个方面，本发明提供一种药物组合物，其中：所述药物组合物由MK-2206和AZD 6244组成。

优选地，所述组合物，能够用于治疗钙网蛋白突变类型的骨髓增殖性疾病，所述骨髓增殖性疾病，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化症。

优选地，所述MK-2206与AZD 6244的摩尔比为3～4：1。

优选地，所述MK-2206与AZD 6244的摩尔比为3.3～3.7：1。

作为本发明的另一个方面，本发明提供所述的药物组合物在制备治疗靶向钙网蛋白突变类型的骨髓增殖性疾病药物中的应用。

本发明的有益效果：本发明采用CALR基因突变类型的MARMO细胞为研究对象(该细胞为特定的芦可替尼不响应细胞)，探索了能够应用于靶向CALR突变类型的骨髓增殖性疾病的双药联合方法，为对芦可替尼不响应的患者的临床药物联合治疗提供了依据。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：

图1为检测MARIMO细胞，JAK2V617F突变细胞系(HEL和SET 2)，CML(K562)患者的其他髓样细胞中AKT和P-AKT水平；图1A为检测JAK2V617F突变细胞系(HEL和SET 2)，CML(K562)患者的其他髓样细胞中AKT和P-AKT水平，图1B为AKT抑制剂MK-2206抑制CALR突变的MARIMO，JAK2V617F突变细胞系(HEL)的细胞生长的结果图。