[发明专利]可生物响应的一氧化氮供体型聚合物前药及其制备方法

说明书

本发明公开了可生物响应的一氧化氮供体型聚合物前药及其制备方法，该聚合物前药由含羟基化疗药物与一氧化氮供体型聚碳酸酯类大分子通过肿瘤微环境酸响应性缩醛键连接得到，然后再通过自组装得到聚合物前药纳米药物。本发明通过对化疗药物进行修饰，并在聚合物载体材料上引入一氧化氮供体，制备出高载药量、高稳定性的可生物响应的一氧化氮供体型聚合物前药，实现药物增敏和协同治疗效果，在高效抗肿瘤方面有着广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医用高分子材料学和药物制剂及其制备方法，特别涉及可生物响应的一氧化氮供体型聚合物前药及其制备方法。

背景技术

一氧化氮(nitric oxide)是一种具有多功能、剂量依赖性得到细胞信号分子，素有“明星分子”的美誉，其可在哺乳动物体内由一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)催化L-精氨酸氧化生成。由于NO的良好脂溶性特征，它易于穿过磷脂双分子层而作用于细胞内部，从而发挥血管扩张、神经递送、创伤愈合、肿瘤杀伤等作用。NO是一把“双刃剑”，研究结果表明，当NO浓度低于50nM 时，NO通过扩血管作用使血管的通透性会增加，从而更有利于化疗药物递送至肿瘤组织内部。随着体内NO浓度的增加(＞1000nM)，外源和内源性的NO与凋亡相关基因相互作用，发挥对肿瘤细胞的促凋亡作用。

常用的小分子抗肿瘤药物

化疗药物的抗肿瘤效果通常依赖肿瘤组织中的氧化作用，肿瘤组织内的乏氧可能会产生某种压力促进瘤细胞对化疗药物的抵抗。大量研究证明NO可以通过抗氧化应激、抑制P-糖蛋白外排、激活cGMP信号通路等作用作为放疗、化疗或免疫治疗的增敏剂，显著提高紫杉醇(Taxol)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、顺铂(Cisplatin)、阿霉素(Doxorubicin)和米托蒽醌(Mitoxantrone)等化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，由于大多数化疗药物母体多为多芳环结构，其具有水溶性差、血液清除快、药物靶向性差、对健康组织毒副作用较大等问题，从而限制了这些小分子化疗药物的应用。

聚合物前药是指将聚合物大分子与小分子药物进行偶联修饰得到的一种大分子前药，其化学性质与小分子前药相同，在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物，从而发挥药效的化合物。通过对疏水性小分子抗癌药物的前药化修饰，并制备成纳米前药药物，该纳米药物可同时结合前药和纳米载体的优点，有效延长药物的血液循环时间，降低毒副作用，提高药物的利用率并发挥载体材料的协同治疗作用。理想的纳米药物体系在正常生理条件下应具有足够的稳定性，到达肿瘤部位后可以有效释放药物，其对特定的肿瘤内环境刺激具有响应性。这些刺激作用包括：pH值、光照、离子浓度、氧化还原介质等。利用肿瘤细胞的微环境特点，设计具有响应性结构的纳米药物体系，能够得到更广泛的应用。

在现有技术中，已有一些关于生物响应性的前药的报道，PHPMA-PTX (PNU166945)和PGlu-PTX(CT-2103，Xyotax)已分别进入了临床一期和三期试验中。但是，作为一个具有临床应用前景的聚合物前药还应具备以下特点：(1) 聚合物前药能够在水溶液中形成稳定的纳米粒子，且粒径分布均一；(2)聚合物前药纳米粒子拥有稳定的结构，避免在体内循环过程中过早释放载药，但是在到达靶部位可根据生物环境响应性降解并释放载药；(3)聚合物前药纳米粒子通过主动或被动靶向作用到达肿瘤细胞时，聚合物前药的壳层结构既能提高聚合物前药的跨膜效率，又有利于聚合物前药纳米粒子通过内吞作用快速进入细胞内，提高药物的利用率；(4)聚合物材料不仅单一的作为抗肿瘤药物的输送载体，还可以携带具有协同治疗作用的信号分子，在肿瘤细胞内特定的生物条件(如酸性 pH值，高GSH浓度等)刺激下，聚合物前药纳米粒子结构响应性解体，释放出抗肿瘤药物和协同治疗分子，从而达到协同抑制肿瘤细胞增殖的目的。

发明内容

发明目的：针对上述问题，本发明提供了可生物响应的一氧化氮供体型聚合物前药及其制备方法，该聚合物前药可显著提高多羟基类化疗药物的水溶性和抗肿瘤活性。