[发明专利]一种8-氯茶碱的粒径控制方法

说明书

本发明涉及医药化工领域，具体为一种8‑氯茶碱的粒径控制方法，针对现有工业化生产的8‑氯茶碱粒径较小、离心困难以及过程耗时的问题，现如今提出如下方案：包括以下步骤（1）原料选取：选取茶碱为原料，N‑氯代丁二酰亚胺为氯代剂，定量溶剂、碱溶液、酸溶液；（2）搅拌混合：往20 L的反应釜中加入N‑氯代丁二酰亚胺和溶剂，搅拌至澄清；（3）投料：将茶碱加入反应釜中反应。本发明原料毒性低，反应时间短，副反应少且制备工艺环保无污染，产物纯度高；采取后处理方法控制产物粒径，可制得大粒径产物使得离心过滤顺畅，减少工时和节约能耗；产物的粒径控制方便，便于商业化的生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体为一种8-氯茶碱的粒径控制方法。

背景技术

8-氯茶碱的CAS号为85-18-7，其结构如式I 所示，是制备茶苯海明的重要中间体，8-氯茶碱生产技术以茶碱或咖啡因为起始物料与氯气反应后，水解制备得到，具体方法有如下两种：

方法一：中国专利申请CN101016298A报道了以咖啡因为原料，以碘为催化剂，硝基苯为溶剂，与氯气反应，生成7-8-二氯咖啡因，经水解制备8-氯茶碱，具体操作：在反应体系内加入咖啡因、硝基苯混合液及碘片，升温到80℃，通氯气反应3小时。升温到90-95℃，通氯气5小时以上，反应液完全澄清，得到7,8-二氯咖啡因。加水，加热蒸馏后，冷却结晶，甩滤，用乙醇，氯仿依次洗涤，甩干，得到 8-氯茶碱。收率为75％，该方法的原料咖啡因不易获得，反应过程中用到硝基苯，氯气，操作不便，过程中产生大量三废，对环境污染大，反应方程式如下：

方法二：美国专利US2614105A报道过茶碱与氯气在不同溶剂如硝基苯，1,1,2,2-四氯乙烯，硝基甲烷等溶剂中反应生产8-氯茶碱。 2010年中国专利申请CN102875553A报道了茶碱早氯代烃二氯甲烷， 1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烯、氯仿或四氯化碳等溶剂中通入氯气得到7,8-二氯茶碱，经脱氯，酸碱处理得到8-氯茶碱，反应方程式如下：

以上两种方法使用的试剂毒性大，其中1,2-二氯乙烷和四氯化碳为一类溶剂，残留浓度需小于5ppm，使得以8-氯茶碱为原料的产品受到极大限制，反应中使用氯气，温度、压力对生产设备要求高，且对环境污染比较大。

方法三：2013年中国专利申请CN 103360394 A报道了以茶碱， N-氯代丁二酰亚胺为反应物，水作为反应溶剂，氯代得到产物8-氯茶碱。具体操作：将茶碱加入水中，升温至50～80℃溶解，后滴加 N-氯代丁二酰亚胺，控制pH为6～7，制得8-氯茶碱粗品；将8-氯茶碱粗品溶于5％氢氧化钠水溶液中，升温至60～80℃，待固体全部溶解后降至室温，加酸溶液调节pH＝3～3.5，得到析出的白色固体；对析出完全的白色固体进行过滤处理，后多次水洗，制得得8-氯茶碱。

以上方法产品制备过程中，制备过程耗时且制得产物的粒径小，导致离心过滤困难，不利于商业化生产。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对上述背景技术提出的不足，本发明提供了一种8-氯茶碱的粒径控制方法，解决了上述背景技术提出的问题。

(二)技术方案

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种8-氯茶碱的粒径控制方法，包括以下步骤

(1)原料选取：选取茶碱为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯代剂，定量溶剂、碱溶液、酸溶液；

(2)搅拌混合：往20L的反应釜中加入N-氯代丁二酰亚胺和溶剂，搅拌至澄清；

(3)投料：将茶碱加入反应釜中反应；

(4)反应：在一定操作温度下搅拌1～1.5h，制得8-氯茶碱粗品；