[发明专利]一种羟苯水杨胺羟基化物、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及羟苯水杨胺羟基化物，所述羟苯水杨胺羟基化物可通过抑制RR酶而抑制乙肝病毒DNA复制，本发明还介绍了羟苯水杨胺羟基化物的制备方法，有助于解决目前对RR酶具有抑制作用的药物分子仍然比较少见的技术问题。

技术领域

本发明涉及羟苯水杨胺羟基化物，该化合物具有如下结构式：

本发明还涉及羟苯水杨胺羟基化物的制备及其应用。

背景技术

乙型病毒性肝炎(乙肝)仍是严重威胁我国人民健康的重要传染病之一，是引发我国原发性肝癌的主要因素。我国人群HBsAg携带率近7.2％，全世界约有3.5亿人遭受HBV感染。现有研究表明抑制HBV DNA的复制可以阻止乙肝病情进展、减缓甚至逆转肝纤维化和肝硬化并降低肝癌的发生率。目前国际抗HBV治疗指南推荐的核苷(酸)类似物治疗仍存在较多不良反应和较高的耐药率和病毒变异缺陷。此外，现有药物不能完全清除乙肝病人的肝细胞核内的cccDNA(covalently closed circular DNA)，而cccDNA在患者体内持续存在是慢性HBV感染难以得到治愈的主要原因，事实上，核苷(酸)类似物引起的HBV变异和耐药是全球乙肝治疗史上的难题，也是攻克乙肝的重要障碍。

目前已有研究认为以宿主细胞中的蛋白为靶点的药物比直接作用于病毒本身药物的耐药发生率明显降低，并且以宿主细胞中的蛋白为药物靶点可以避免核苷(酸)类似物的线粒体毒性。因此，在HBV复制周期中寻找病毒-宿主细胞相互作用位点作为新的抗病毒靶标，从而开发既能清除cccDNA又能降低耐药发生率的新的抗HBV治疗方案是目前乙肝治疗及乙肝相关性肝癌防治亟需解决的关键问题，具有重要的临床意义和社会意义。

核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide reductase,RR)是人体细胞DNA合成和修复的关键酶，其功能是将核糖核苷酸(Ribonucleotide triphosphates，NDPs)还原为脱氧核糖核苷酸(Deoxyribonucleotide triphosphates，dNDPs)，后者进一步被激酶磷酸化为dNTPs，为DNA合成提供原料。HBV自身无编码RR酶的基因，而成年人肝脏中大部分正常肝脏细胞处于静止状态，dNTPs浓度很低。HBV(无RR基因)通过HBx蛋白抑制肝细胞调节因子x1(RFX1)与RRM2的启动子结合或激活DNA损伤通路的Chk1-E2F1途径从而激活宿主肝细胞RR酶表达和酶活性，被异常激活的RR酶可提供足量DNA合成原料，保证HBV复制和肝癌细胞增殖对DNA原料的需求，因而RR酶是乙型肝炎及相关肝癌发生发展的关键因子蛋白，是抗乙型肝炎药物的新的靶标分子。RR酶抑制剂可切断HBV DNA复制原料供给，遏制双链松弛环状分子rcDNA(relaxed circular DNA)合成，可阻止肝细胞内HBV大量复制，有望从源头上有效抑制HBVcccDNA形成，从而减轻肝组织炎性损伤、阻止肝炎发生发展和向肝癌转变。

发明内容

虽然目前已经发现RR酶是乙型肝炎及相关肝癌发生发展的关键因子蛋白，但对RR酶具有抑制作用的药物分子仍然比较少见，本发明为此提供了一种对RR酶具有抑制作用的药物分子，该分子为羟苯水杨胺羟基化物，其结构式如下：

本发明发现，该分子采用SimBioSys公司的分子对接软件eHiTS(Version 12.0,SimBioSys Inc.,Canada)分析显示，eHiTS_Score值(eHiTS_Score对应的是log(Kd)(解离常数取对数)，值越负代表小分子化合物的结合能力越强，如-6相当于μM、-9相当于nM；数值相差为1，结合能力相差10倍)为-3.807。

此外，羟苯水杨胺羟基化物还具有极强的抑制乙肝病毒DNA复制的功能，从而可用于制备治疗乙肝的药物，具体的，所述羟苯水杨胺羟基化物用于制备防治肝炎(尤其是乙型肝炎)的药物。

所述药物可以制备成适应各种给药形式的剂型。