[发明专利]一种可生物降解纳米载体及其靶向载药体系

说明书

本发明涉及生物医药材料领域，具体涉及一种可生物降解和靶向能力的纳米载体及其制备方法。所述纳米载体通过水解沉淀、生物矿化、模板法制备得到CaP@CaO2介孔球，随后在纳米球表面修饰PEI和PEG制备而成。本发明制备的介孔纳米球具有良好的靶向性能和抑制癌细胞生长能力,能保护药物免受溶酶体的侵害并促使药物进入细胞核；同时纳米球表面的PEI和PEG可提高生物相容性并使其具有pH敏感性。因此，本发明在使用纳米药物载体负载药物进行癌症靶向治疗方面具有重大意义。

技术领域

本发明属于生物医药材料领域，具体涉及一种可生物降解和靶向能力的纳米载体及其制备方法。

背景技术

肝细胞性肝癌(HCC)是我国常见的一类恶性肿瘤，其发病率和死亡率位居肿瘤相关死亡前列。现如今最有效、最常见的治疗方法仍是手术切除，但术后存在较高的复发率及转移率等风险。研究表明，通过手术结合化学药物的治疗，可在一定程度上提高患者生存率。5-氟尿嘧啶是一种在临床上已为人们熟知的一类抗肿瘤药物，至今仍为多数肿瘤的首选药物。它的结构与肿瘤细胞所必须的代谢结构尿嘧啶相类似，在同一系统酶中互相竞争，可阻断代谢环节、阻碍DNA合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖。然而，药物在使用过程中存在如：脂溶性小、选择性较差、体内半衰期短和毒副作用较大等不足之处，这严重限制了其在临床中的广泛应用。

为克服上述劣势，可生物降解的纳米载体负载药物被认为是一种行之有效的途径。磷酸钙(Ca3(PO4)2，简称CaP)作为一种pH敏感性、可降解的生物材料，成为纳米药物载体的理想选择。相关研究发现：CaP在人体血液循环中，可保持稳定的化学结构，保证所载药物不会释放出来，从而降低了药物的体内毒性。而当其处于肿瘤微环境中(弱酸性)时，CaP被逐渐降解，药物从中快速释放。Zhang等人将金纳米棒、DNA折纸及分子靶向药物掺入到磷脂分子修饰的CaP中，利用CaP的特点，充分保护了DNA折纸免于降解，极大地保留了药物的治疗效果。

在体内复杂的微环境中，钙离子(Ca2+)作为细胞内信号传递的第二信使，在调节机体多种生理功能过程中起到至关重要的作用。细胞的许多功能都依赖于细胞质中的Ca2+浓度变化，一旦这种浓度改变不受控制，细胞功能就会受到干扰，甚至引起细胞死亡。目前，已有部分研究通过离子干扰法来治疗肿瘤。通常，纳米CaO₂颗粒在酸性条件下，会分解成Ca+，过量Ca+会抑制肿瘤，导致肿瘤Ca+死亡，而肿瘤这一弱酸的微环境条件则为其创造了有利的条件。

另一方面，由于机体中溶酶体的存在，使得纳米载药粒子在体内存在随时被降解的可能以及药物释放的不稳定性等因素，这极大的降低了纳米药物的疗效。为此，研究人员预通过对载药纳米粒子表面改性，提高药物在肿瘤微环境中的稳定性，保证药物的定位释放，从而实现药物的靶向作用，但目前而言，所开发出的有效聚合物并不多。聚乙烯亚胺(PEI)是最常用的阳离子多聚物非病毒载体，通常被用于质粒DNA的转染或运载。PEI可通过静电作用吸附到肿瘤细胞表面，并通过被动内吞进入肿瘤细胞内部。由于PEI在吞噬泡内不能降解，可保护药物免受溶酶体降解；另外，PEI具有渗透性肿胀效应，导致吞噬泡破裂，促进负载药物进入细胞核，从而起到良好的抗肿瘤功效。

发明内容

为了克服上述技术缺陷的不足，本发明提供了一种可生物降解和靶向能力的纳米载体及其制备方法。

为了达到上述目的，一方面，可生物降解和靶向能力的纳米载体，关键技术在于：该纳米载体由氯化钙经过生物矿化法和模板法形成介孔杂化纳米球；再经静电吸附纳米复合药物；并在表面修饰PEI和PEG而成。

另一方面，提供一种可生物降解和靶向能力的纳米载体及其制备方法，关键在于包括以下步骤：

步骤一、制备CaO2纳米颗粒：

将CaCl₂加入去离子水中搅拌；滴加氨水和过氧化氢溶液搅拌，随后滴加0.5mL氢氧化钠溶液，搅拌10min，得到的白色沉淀依次用氢氧化钠(1M)、去离子水和无水乙醇离心洗涤，50℃烘干，制得CaO2纳米颗粒，置于4℃低温冰箱保存。