[发明专利]一类内质网靶向激活型光敏剂的制备方法及应用

说明书

本发明涉及一类激活型内质网靶向光敏剂的制备方法及其应用，该类靶向激活型光敏剂首次被合成。式(Ⅰ)所示通式的化合物为该类内质网靶向激活型光敏剂激活后的结构通式，可由半花菁母核与3,5‑二溴‑4‑羟基苯甲醛和3,5‑二碘‑4‑羟基苯甲醛进行Knoevenagel反应得到，式(Ⅱ)所示通式的化合物为该类内质网靶向激活型光敏剂的结构通式，本发明创造性地在靶向激活型光敏剂式(Ⅱ)上预留官能团(R)，并首次合成了过氧化氢刺激响应的内质网靶向光敏剂。本发明提供的一类靶向激活型光敏剂。解决了现有光敏剂选择性差、无法可视化、生理条件下可用范围小、光动力效果有限等技术问题。

技术领域

本发明涉及光动力治疗技术领域，具体涉及一类内质网靶向激活型光敏剂、制备方法及其应用。

背景技术

光动力疗法是一种光活化、无损伤的新兴治疗方式，通过有效光源激发光敏剂，将细胞内的氧气转化为细胞毒性单线态氧，从而杀死肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果，但是在实际应用中，光动力治疗仍然有很大的局限性，因此设计一个细胞器靶向激活型光敏剂势在必行。内质网在细胞蛋白质的合成过程中起着十分重要的作用。一方面，内质网作为细胞核，细胞质和细胞膜连接的膜结构，在物质转运过程中起着十分重要的作用；另一方面，内质网也是细胞中蛋白质合成的关键场所，蛋白质的折叠结构对细胞的生理功能十分重要，而蛋白质的错误折叠往往会引起细胞的死亡，因此内质网也成为临床应用中重要的治疗靶标。然而，大多数的内质网靶向光敏剂需要连接内质网靶向基团，使得光敏剂分子的结构及合成变得复杂，因此设计一个简单的内质网靶向激活型光敏剂很有必要。

在传统的光动力治疗中，通常是将光敏剂药物递送到肿瘤部位，但这种递送方式不仅使得药物在病患处累积，也会在正常组织部位积累，从而造成正常组织的损伤，而可激活光敏剂可以克服这一缺点，利用肿瘤细胞特殊的生理条件(例如酸性微环境，过表达的酶和过氧化氢等)，将其作为特定的触发因子，只在肿瘤部位激活光敏剂的光敏性，在光照下产生单线态氧杀死肿瘤细胞。将内质网靶向和生物因子激活的光动力疗法相结合，充分发挥二者优势，在外界光源照射下产生单线态氧，造成内质网功能障碍，导致蛋白质的错误折叠从而引起肿瘤细胞的死亡，进而达到治疗目的。不仅提高了药物在肿瘤部位的疗效，也减少了对正常组织部位的损伤，是一种更加精准的治疗方式。

发明内容

本发明提供了一类内质网靶向激活型光敏剂的制备方法及其应用，解决了现有光敏剂选择性差、无法可视化、生理条件下可用范围小、光动力效果有限等技术问题。

本发明提供了一类内质网靶向激活型光敏剂，具有如式(Ⅰ)所示的结构式，见附图11。

式(Ⅰ)中X为Br或I。

式(Ⅱ)中X为Br或I，R为

本发明以式(Ⅰ)中的结构式为母核，创造性地改造母核，将Br或I连接到母核，得到内质网靶向光敏剂分子，具体结构见附图1，合成步骤见附图3。

本发明提供了所述内质网靶向激活型光敏剂的制备方法，将式(Ⅰ)进一步进行改造，得到一类内质网靶向激活型光敏剂，具体结构见附图2，具体合成步骤见附图4。

作为优选，式(Ⅰ)中的Knoevenagel反应的溶剂为乙醇，温度为85℃回流。

作为优选，式(Ⅱ)中的Knoevenagel反应的溶剂为乙腈，温度为0℃，乙酸和哌啶的体积比为1：2。

作为优选，激活型的光敏剂分子^ERPS_2I-HP在乙腈和PBS(v/v,1/1)的体系中，在过氧化氢刺激下，60min内可以完全转化为光敏剂分子^ERPS_2I，见附图5。

作为优选，引入卤素(Br、I)原子，一方面可有效降低光敏剂酚羟基的pKa，使激活后的光敏剂在更广泛的pH范围内使用(见附图6)，另一方面有利于激发态电子进行隙间穿越，提高光动力效果。