[发明专利]塞来昔布和盐酸他喷他多低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种塞来昔布和盐酸他喷他多低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用。该低共熔混合物包含摩尔比为(0.1～9):1的塞来昔布和盐酸他喷他多，通过溶剂辅助研磨或溶剂溶解法制备得到，其在143±3℃熔化。相比单独的盐酸他喷他多或塞来昔布，低共熔混合物的熔点显著下降，而且显著改善了原先水溶性极差的塞来昔布的溶出速率和溶解度。本发明提供的药物组合物在继承了药物原先的镇痛、抗炎等药理活性之外，还增强了该药物组合物的药效。同时，改善了其粉末的流动性，提高了药物可压性。

技术领域

本发明涉及固体药物化学技术领域，尤其涉及一种塞来昔布和盐酸他喷他多低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

低共熔混合物一般最常见的定义是在单一温度下熔化的物质的组合，该温度低于分离化合物的熔点。另一种定义是在系统加热过程中两个(或多个)固相之间的等温可逆反应，从而生成的一种单相体系。Cherukuvada,S.,Nangia,A.(2014).Eutectics asimproved pharmaceutical materials:design,properties andcharacterization.Chem.Commun.,50(8),906-923报道了低共熔混合物、共晶、固溶体等之间的区别，如附图6所示。

两种物质混合时，满足一定条件下，根据其起主导的分子间作用力不同，混合物可能形成共晶、低共熔混合物或固溶体。低共熔混合物的形成需要同种分子间的作用力(内聚力，Cohesive power)与不同分子间的作用力(粘合力，Adhesive power)同时参与，其中又以同种分子间的作用力为主导。

低共熔混合物中化合物在短距离范围内仍保留其原先的晶态，但由于其他物质的存在，在特定的比例下，结晶的过程被抑制。低共熔混合物在微观层面保留原有的结晶形态，短距离内表现为有序；在宏观层面，长程表现为无序。其无序性具体的外在体现为熔点降低，溶解度、溶出速率提高等。

低共熔混合物在医药领域已经有很长一段时间了。然而，作为一种提高难溶性药物溶解度和溶解性的体系，他的潜力仍然未被完全挖掘。近年来，系列研究表明，通过制备低共熔混合物可以提高难溶性药物的溶解度，溶出速率和口服生物利用度。

1995年，美国疼痛学会主席詹姆斯·坎贝尔首次提出疼痛是第五个生命体征。现在，世界卫生组织已经确认疼痛是继血压、呼吸、脉搏和体温之后的“第五个生命体征”。疼痛的研究越来越受到人们的重视，目前最常用的镇痛药是非甾体抗炎药(NSAIDs)和阿片受体激动剂。虽然取得了良好的临床效果，但由于副作用，其临床应用受到限制。非甾体抗炎药的典型副作用是胃肠道反应，如胃溃疡、胃出血。选择性COX-2抑制剂作为第二代非甾体抗炎药，在降低胃肠道副作用的同时可能影响心血管系统；尽管有显著的镇痛作用，阿片受体激动剂由于其潜在的滥用倾向、不良耐受性和戒断反应，临床应用受到了限制。

塞来昔布(Celecoxib)，CAS号:169590-42-5,化学名:4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构如下图所示：

塞来昔布(Celecoxib)是由美国辉瑞公司(Pfizer)开发的，全球首款选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂，1999年由FDA批准上市(商品名：Celebrex)。相比传统的非甾体抗炎药(NSAID)，塞来昔布解决了胃肠道安全性的百年难题，可以有效缓解牙痛，急性扭伤，腰背疼痛急性发作，术后疼痛等症状。

盐酸他喷他多(Tapentadol Hydrochloride)，CAS号：175591-09-0,化学名：3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐，结构如下图所示：