[发明专利]芳基烷基醚化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一类芳基烷基醚化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。该类芳基烷基醚化合物结构如式(I)，该类芳基烷基醚化合物衍生物涉及所述芳基烷基醚化合物的立体异构体、互变异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物。该类芳基烷基醚化合物及其衍生物对吲哚胺2,3‑双加氧酶1抑制作用显著，可用于制备治疗吲哚胺2,3‑双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病的药物，所制备药物在分子水平即可发挥药效，应用广泛。。

技术领域

本发明涉及一类芳基烷基醚化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物的芳基烷基醚化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸的犬尿氨酸代谢途径中的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达，细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1表达。

IDO1可以通过催化色氨酸氧化代谢参与机体的固有免疫和适应性免疫的调控。IDO1主要是通过催化色氨酸导致色氨酸局部耗竭及其代谢产物蓄积来实现其对免疫系统的调控作用：一方面，色氨酸的耗竭可通过激活GCN2通路诱导T细胞分裂周期停滞于G1期，从而抑制T细胞的增殖，同时还抑制初始CD4⁺T细胞分化为辅助性T细胞17(Th17)，进而产生免疫抑制；另一方面，犬尿氨酸等色氨酸代谢产物具有细胞毒性，可以杀灭T细胞和自然杀伤(NK)细胞，而且这些代谢产物还可以通过激活芳香烃受体(AhR)来诱导CD4⁺T细胞分化为调节性T细胞(Treg)，并促进树突状细胞(DC)转化成致耐受性DC；此外，色氨酸代谢产物可以通过下调NK细胞受体的表达来抑制NK细胞的功能，这些都可以进一步抑制机体的免疫反应。

IDO1与很多生理病理过程有关。研究表明，IDO1在宿主免疫防御和母胎免疫耐受等生理应激过程中起重要作用，期间细胞因子如IFN-γ分泌显著增加，从而诱导IDO1表达，导致色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢产物聚积，从而抑制母体的T细胞反应，诱导母体免疫耐受，确保胎儿不被母体的免疫系统排斥。而在宿主微环境中的色氨酸耗竭使其不能为病原微生物复制提供所必需的色氨酸，从而导致病原微生物死亡，与此同时IDO1介导的免疫抑制可以避免机体免疫系统的过度激活。IDO1对移植组织在新宿主中的存活也发挥免疫抑制作用。这些研究结果说明IDO1是一种免疫调节酶，参与机体的免疫耐受。

众多研究表明，IDO1介导的免疫耐受与肿瘤免疫逃逸、病毒感染、神经变性疾病、器官移植排斥、自身免疫性疾病、神经精神疾病和白内障等疾病的密切相关。在这些疾病中，过度表达的IDO1所介导的色氨酸局部耗竭及其代谢产物的聚积可以抑制T细胞的激活，导致机体的免疫耐受。

此外，IDO1催化的色氨酸代谢产物如犬尿氨酸和喹啉酸等具有神经毒性，并且这些代谢产物与神经变性疾病如记忆障碍症、阿尔茨海默病(AD)、认知障碍症、老年痴呆症、帕金森病、帕金森综合症和运动障碍性疾病的发生密切相关。神经精神疾病如抑郁症、精神分裂症、焦虑症也与IDO1过度表达和犬尿氨酸等代谢产物水平升高有关。IDO1的过度表达造成色氨酸耗竭，从而减少用于合成神经递质5-羟色胺的色氨酸的量，导致5-羟色胺缺乏，再加上具有神经毒性的犬尿氨酸和喹啉酸等代谢产物的聚积，共同促进神经精神疾病的发生，而且是多种心境障碍的因素。

IDO1过度表达所介导的色氨酸耗竭也存在于各种自身免疫性疾病中。在类风湿关节炎患者滑膜关节组织的DCs高表达IDO1，患者血清中色氨酸浓度降低，而犬尿氨酸浓度和犬尿氨酸/色氨酸比值均明显升高。

IDO1诱导的免疫抑制在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。IDO1过度表达于各类肿瘤及其微环境中的细胞如DC细胞和基质细胞，导致肿瘤局部色氨酸耗竭和色氨酸代谢产物聚积，从而诱导肿瘤免疫逃逸，帮助肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击。