[发明专利]缺乏lincRNA的非人类动物

说明书

提供遗传修饰的非人类动物，其展现一个或多个lncRNA的功能缺乏。提供用于破坏、缺失和/或置换lncRNA编码序列的方法和组合物。提供过早衰老的遗传修饰的小鼠。此外提供被遗传修饰以包含一个或多个lncRNA的功能缺失的细胞、组织和胚胎。

相关申请的交叉引用

本申请是申请日为2014年8月7日，申请号为201480042722.1的中国国家阶段申请的分案申请。上述中国国家阶段申请要求2013年8月7日提交的美国临时申请No.61/863,147的优先权，所述临时申请特此以全文引用的方式并入本文中。

经由EFSWEB以文本文件形式提交的序列表的引用

序列表的正式文本以ASCII格式序列表形式经由EFS-Web以电子方式提交，文件名为448071SEQLIST.TXT，创建于2014年8月7日，并具有1千字节的大小，并且与本说明书同时提交。该ASCII格式文件中所含的序列表是本说明书的一部分并且以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

非人类动物、细胞和组织以及其产生方法，其包含长链非编码RNA(“lncRNA”)的一个或多个缺失。非人类动物和其产生方法，其包含非功能性lncRNA，或一个或多个lncRNA的敲除。遗传修饰的非人类动物展现与过早衰老一致的表型。

背景技术

在哺乳动物中，长链非编码RNA(lncRNA)和被称为长链基因间非编码RNA(lincRNA)的子类包含约15,000种不同的转录物，其在结构、合成和其基因的染色质特性上与mRNA类似。对于绝大多数的所鉴定lncRNA，与特定lncRNA相关的功能或表型是未知的。据认为，一些lncRNA在动物中作为转录激活子或阻遏子参与转录控制；其他可在翻译后起作用或通过一些其他机制起作用。因此，取决于lncRNA的身份和功能，操纵lncRNA的能力可提供用于开发所关注表型的工具。本领域中需要用于操纵lncRNA的方法和组合物，并且需要通过lncRNA操纵产生非人类动物的表型。

发明内容

提供含有非功能性长链非编码RNA(lncRNA)的非人类动物、细胞、组织和胚胎，包括(但不限于)一个或多个lncRNA的敲除。提供用于操纵lncRNA表达的方法和组合物。此外提供针对修饰或敲除lncRNA的打靶组合物。提供展现与一个或多个lncRNA的非功能相关的表型的非人类动物、细胞和组织。

在一个方面，提供在基因组中包含至少一个修饰的lncRNA基因座的非人类动物，其中所述修饰的lncRNA基因座在编码lncRNA的核酸序列中包含功能缺失型突变。

在一个实施方案中，所述lncRNA是长链基因间非编码RNA(lincRNA)。

在一个方面，所述功能缺失型突变的特征在于至少一种lncRNA功能的破坏或敲除。

在一个实施方案中，所述修饰的lncRNA基因座包含编码lncRNA或其部分的一个或多个外显子的缺失。在一个方面，所述破坏或敲除包括lncRNA基因座内起始于所述lncRNA基因座的第二外显子的一个或多个外显子的缺失；lncRNA基因座内起始于所述lncRNA基因座的第一外显子的一个或多个外显子的缺失；或lncRNA基因座的整个RNA编码区的缺失。