[发明专利]基于机器学习和集成方法的化合物血脑屏障渗透性预测方法

说明书

一种基于机器学习和集成方法的化合物血脑屏障渗透性的预测方法，该方法包括第一步，特征提取，将待检测的化合物通过分子指纹生成软件生成指纹序列；第二步，通过低变异特征过滤和高度相关特征过滤进行特征选择；第三步，采用支持向量机(SVM)、随机森林(RF)以及极限梯度提升(XGBoost)分别构建三种基分类器模型；第四步，采用集成方法优化模型。本发明使用3种机器学习算法和多种分子指纹，开发了计算机集成学习模型来预测化合物血脑屏障渗透性。该模型对新分子具有较高的预测性能，可用于中枢神经系统药物的早期筛查。

技术领域

本发明涉及计算机领域，是一种基于机器学习和集成方法的化合物血脑屏障渗透性 (BBB)的预测方法。

背景技术

中枢神经系统疾病严重威胁着人类的生命和健康，然而，仍然缺乏针对这一大类疾病的有效药物和治疗方法。血脑屏障是维持中枢神经系统稳态的严格渗透屏障，药物是否可以穿透大脑是药物设计中的关键考虑因素。用于中枢神经系统疾病的药物必须能够穿透血脑屏障。

传统实验方法需要复杂的实验条件和高昂的研究成本，且效率非常低。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于机器学习和集成方法的化合物血脑屏障渗透性预测方法，克服了上述现有技术之不足，其能有效提升预测模型的灵敏度等性能，在药物开发的初期，可以减少后期药物开发的风险，降低研发成本。本发明采用计算机辅助的BBB渗透率评估方法，结合具有集成学习的机器学习方法，可大大提升模型的预测性能，最大程度满足现代医学的需求，同时具有高通量低成本和高效率的优点。

为了实现上述目的，本发明创造采用了如下技术方案：

一种基于机器学习和集成方法的化合物血脑屏障渗透性预测方法，其步骤为：

第一步，计算化合物分子指纹。

第二步，化合物分子指纹的预处理：通过低变异特征过滤和高度相关特征过滤，对步骤一中的化合物分子指纹进行过滤；

(1)低变异特征过滤：通过计算“频率比”和“唯一值的百分比”来判断样本中哪些特征属于低变异特征，即所有样本中相似或几乎相同的特征，将其删除。

(2)高度相关特征过滤：删除与其它分子指纹的Tanimoto相关系数大于50％-95％的高度相关特征。如果特征的相关性高，则说明该特征涵盖了另一特征具有的信息，将相关性较高的特征同时引入模型，会导致预测结果较差，故将此类特征删除。

判断哪些特征为低变异特征，是通过计算“频率比”和“唯一值的百分比”进行的。频率比是指出现频率最高的值的频率与出现频率第二高的值的频率的比值，低变异特征的频率比特别高。唯一值的百分比是指特征中唯一值的个数与总样本数(乘以100)的比值，在本发明中，如果存在频率比大于95/5且唯一值的百分比小于10的特征，则判定该特征为低变异特征，将其删除。在进行高度相关的特征过滤时，用Tanimoto系数评估化合物是否具有一个或多个高度相关的特征。为了选择Tanimoto相关系数的最佳阈值，使用RF预测模型来评估不同Tanimoto相关系数阈值对分子指纹的高相关特征过滤的影响。

第三步，采用支持向量机、随机森林以及极限梯度提升算法，对过滤后的化合物分子指纹分别构建预测化合物血脑屏障渗透性的基分类器；

第四步，采用集成方法构建预测化合物血脑屏障渗透性的集成模型；

通过融合第三步得到的基分类器来构建集成模型，为Ensemble-Top1至Ensemble-TopN，N为基分类器个数；将上述的基分类器按照AUC值从大到小的顺序排列，Ensemble-Top1模型是具有最高AUC的基分类器模型。Ensemble-Top2模型由AUC值排列在前两名的基分类器融合而成，以此类推，Ensemble-Top3到Ensemble-TopN模型由AUC值排列在前3-N 名的基分类器融合而成；最终，选择具有最高AUC值的模型作为最终的集成模型。